哮喘发病机制
2007/03/09
王长征
第三军医大学新桥医院呼吸科 （重庆 400037）
哮喘是一种气道炎症性疾患已经得到公认。目前的研究发现有多种炎症细胞、免疫细胞、组织细胞、超过100多种的介质参与哮喘的病理生理过程。
一、气道炎症
虽然哮喘是一种反复发作性的疾病，但即使是轻度的无症状哮喘也有气道炎症存在。哮喘患者几乎整个气道都有炎症改变，但在中等口径的支气管受累最明显。气道炎症的性质 在变应性和非变应性哮喘都是相似的。所以，气道炎症是哮喘的基本病理改变，是哮喘气道高反应性和症状反复发生的重要原因之一。
虽然哮喘是一种反复发作性的疾病，但即使是轻度的无症状哮喘也有气道炎症存在。哮喘患者几乎整个气道都有炎症改变，但在中等口径的支气管受累最明显。气道炎症的性质 在变应性和非变应性哮喘都是相似的。所以，气道炎症是哮喘的基本病理改变，是哮喘气道高反应性和症状反复发生的重要原因之一。
(一)特异性IgE和肥大细胞参与的途径
哮喘患者在接触外界变应原后可产生抗原特异性 IgE，当再次接触同样的变应原后，抗原特异性 IgE与变应原和呼吸道局部的肥大细胞发生“桥联”结合，活化肥大细胞，释放组胺、白三烯、血小板活化因子等，导致支气管平滑肌痉挛，粘膜肿胀、腺体分泌等。临床上表现为哮喘发作后，可自行缓解，或用支气管扩张药物后缓解。
(二)细胞免疫机制
变应原进入呼吸道后被树突状细胞捕获，经加工处理后，将活化Th2细胞的信号传递给幼稚的T细胞，导致后者分化为 Th2细胞。Th2细胞活化后释放大量Th2细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13等。嗜酸细胞释放的碱性蛋白和化学介质是导致气道慢性炎症的最重要的因素之一。除此以外，还有多种血液细胞、组织细胞，如中性粒细胞、肺泡巨噬细胞、血小板、气道上皮细胞等，以及这些细胞释放的脂类炎性介质、活性氧、细胞因子相互作用，形成复杂的网络系统参与气道慢性炎症的形成。
（三）气道的神经控制异常
多种刺激物，如烟雾、刺激性气体、气味、粉尘等均可通过刺激气道内感觉神经受体，引起气道平滑肌收缩和粘液分泌增多，产生咳嗽、咳痰、胸闷、喘息等哮喘症状。炎症刺激也可以使气道内感觉神经末梢致敏，释放炎性神经介质参与气道炎症的发生发展和哮喘症状的发生。
（四）炎症介质
1、趋化因子 哮喘气道组织中有大量嗜酸性粒细胞等炎性细胞浸润，炎性细胞从外周血募集至支气管肺组织需要趋化因子的定向趋化作用。哮喘气道上皮细胞可以释放趋化因子，如Eotaxin是选择性的嗜酸性粒细胞趋化因子。在肺内的炎症细胞，如嗜酸性粒细胞等也可以释放白三烯B4等化学趋化介质。
2、细胞因子：是细胞间相互作用，放大炎症反应的重要调节因素。IL-4和IL-13是IgE合成的重要细胞因子。IL-4还在Th2细胞的分化中起重要作用。IL-5则是诱导嗜酸细胞生成增多和活化的关键细胞因子。IL-1β和TNF-α具有放大气道炎症反应的作用。
3、白三烯（LTs）：白三烯C4具有极强的支气管收缩作用;而白三烯B4则是嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的趋化剂。肥大细胞和嗜酸性粒细胞是其主要来源。
4、一氧化氮（NO）：是很强的血管舒张剂，它由气道上皮细胞可诱导性的NO合成酶作用下合成。哮喘患者呼出气中的NO浓度与气道炎症有很好的相关性，所以测定NO浓度可以在一定程度上反映哮喘气道炎症的严重程度。
二、病理生理
(一)气道阻塞是导致哮喘生理改变和症状的共同途径。有以下因素与哮喘气道狭窄有关：
(二)细胞免疫机制
变应原进入呼吸道后被树突状细胞捕获，经加工处理后，将活化Th2细胞的信号传递给幼稚的T细胞，导致后者分化为 Th2细胞。Th2细胞活化后释放大量Th2细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13等。嗜酸细胞释放的碱性蛋白和化学介质是导致气道慢性炎症的最重要的因素之一。除此以外，还有多种血液细胞、组织细胞，如中性粒细胞、肺泡巨噬细胞、血小板、气道上皮细胞等，以及这些细胞释放的脂类炎性介质、活性氧、细胞因子相互作用，形成复杂的网络系统参与气道慢性炎症的形成。
（三）气道的神经控制异常
多种刺激物，如烟雾、刺激性气体、气味、粉尘等均可通过刺激气道内感觉神经受体，引起气道平滑肌收缩和粘液分泌增多，产生咳嗽、咳痰、胸闷、喘息等哮喘症状。炎症刺激也可以使气道内感觉神经末梢致敏，释放炎性神经介质参与气道炎症的发生发展和哮喘症状的发生。
（四）炎症介质
1、趋化因子 哮喘气道组织中有大量嗜酸性粒细胞等炎性细胞浸润，炎性细胞从外周血募集至支气管肺组织需要趋化因子的定向趋化作用。哮喘气道上皮细胞可以释放趋化因子，如Eotaxin是选择性的嗜酸性粒细胞趋化因子。在肺内的炎症细胞，如嗜酸性粒细胞等也可以释放白三烯B4等化学趋化介质。
2、细胞因子：是细胞间相互作用，放大炎症反应的重要调节因素。IL-4和IL-13是IgE合成的重要细胞因子。IL-4还在Th2细胞的分化中起重要作用。IL-5则是诱导嗜酸细胞生成增多和活化的关键细胞因子。IL-1β和TNF-α具有放大气道炎症反应的作用。
3、白三烯（LTs）：白三烯C4具有极强的支气管收缩作用;而白三烯B4则是嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的趋化剂。肥大细胞和嗜酸性粒细胞是其主要来源。
4、一氧化氮（NO）：是很强的血管舒张剂，它由气道上皮细胞可诱导性的NO合成酶作用下合成。哮喘患者呼出气中的NO浓度与气道炎症有很好的相关性，所以测定NO浓度可以在一定程度上反映哮喘气道炎症的严重程度。
二、病理生理
(一)气道阻塞是导致哮喘生理改变和症状的共同途径。有以下因素与哮喘气道狭窄有关：
（1）支气管平滑肌收缩 多种刺激气道平滑肌收缩的介质可以导致哮喘气道平滑肌的收缩，从而引起气道阻塞；
（2） 气道粘膜水肿 由于炎症介质的作用导致气道壁血管通透性增高，渗出增加引起气道水肿，加重气道阻塞。这在哮喘急性加重时特别明显。
（二）气道高反应性指哮喘患者的支气管对外界的一些“无害”的刺激产生的气道狭窄，是哮喘特征性的功能性异常。这种异常的气道狭窄就导致可变的气流受限和发作性的症状。气道高反应性的发生机制尚不完全清楚，已发现它与以下几方面有关：
（二）气道高反应性指哮喘患者的支气管对外界的一些“无害”的刺激产生的气道狭窄，是哮喘特征性的功能性异常。这种异常的气道狭窄就导致可变的气流受限和发作性的症状。气道高反应性的发生机制尚不完全清楚，已发现它与以下几方面有关：
（1）支气管平滑肌的收缩特性的改变；
（2）由于气道炎症导致支气管收缩的解偶联。正常人吸入支气管收缩剂后会出现剂量/反应曲线的平台，支气管不会过度的收缩。但哮喘患者则失去剂量/反应曲线的平台；
（3）气道壁增厚 由于炎症导致气道壁增厚可以加剧支气管平滑肌收缩导致的气道狭窄；
（4）感觉神经致敏 炎症导致感觉神经致敏使气道对神经末梢的刺激产生过度的收缩反应。
（三）气道重塑气道重塑是哮喘气道由于炎症的损伤后机体进行修复的一个过程。但它并不是一个单纯的气道“复原”的过程，还同时伴随气道结构的重塑，表现为支气管上皮下的基底膜增通透性增高厚，间质内有胶原蛋白和纤维连接蛋白沉着，气道平滑肌肥厚，杯状细胞和粘膜下腺体的增生。气道重塑与哮喘的严重程度有一定的相关性。气道重塑使支气管壁增厚，导致不可逆的气道阻塞，并与气道高反应性有关。
（四）急性加重 哮喘患者在接触诱发因素(triggers)如，运动、香烟等空气污染物、冷空气等可以产生短暂的哮喘症状恶化。但接触变应原或上呼吸道的病毒感染可以导致气道炎症加重产生持续和更严重的哮喘症状。
三、特殊哮喘类型
（一）夜间哮喘 哮喘夜间恶化的机制仍不完全清楚。可能于机体激素水平，如肾上腺素、皮质醇以及胆碱能神经张力的周期节律有关。也有认为夜间机体内源性抗炎机制降低，导致夜间气道嗜酸性细胞性炎症增加。
（二）难治性哮喘 部分患者对激素治疗反应差，症状难以控制被称为“难治性哮喘”。难治性哮喘的原因较为复杂，常见的原因有对治疗的依从性差，神经精神、遗传因素等。这些患者往往有更严重的小气道炎症、更明显的气流闭陷和肺内过度充气，以中性粒细胞为主的气道炎症改变。
实际上，哮喘是由多种不同致病因素所导致的，有相似临床表现的疾患。所以，哮喘的发病机制有十分复杂，不同临床表型哮喘的发病机制也可能有差异。哮喘的发病机制尚远未完全阐明，尚需要更多深入的研究。
（三）气道重塑气道重塑是哮喘气道由于炎症的损伤后机体进行修复的一个过程。但它并不是一个单纯的气道“复原”的过程，还同时伴随气道结构的重塑，表现为支气管上皮下的基底膜增通透性增高厚，间质内有胶原蛋白和纤维连接蛋白沉着，气道平滑肌肥厚，杯状细胞和粘膜下腺体的增生。气道重塑与哮喘的严重程度有一定的相关性。气道重塑使支气管壁增厚，导致不可逆的气道阻塞，并与气道高反应性有关。
（四）急性加重 哮喘患者在接触诱发因素(triggers)如，运动、香烟等空气污染物、冷空气等可以产生短暂的哮喘症状恶化。但接触变应原或上呼吸道的病毒感染可以导致气道炎症加重产生持续和更严重的哮喘症状。
三、特殊哮喘类型
（一）夜间哮喘 哮喘夜间恶化的机制仍不完全清楚。可能于机体激素水平，如肾上腺素、皮质醇以及胆碱能神经张力的周期节律有关。也有认为夜间机体内源性抗炎机制降低，导致夜间气道嗜酸性细胞性炎症增加。
（二）难治性哮喘 部分患者对激素治疗反应差，症状难以控制被称为“难治性哮喘”。难治性哮喘的原因较为复杂，常见的原因有对治疗的依从性差，神经精神、遗传因素等。这些患者往往有更严重的小气道炎症、更明显的气流闭陷和肺内过度充气，以中性粒细胞为主的气道炎症改变。
实际上，哮喘是由多种不同致病因素所导致的，有相似临床表现的疾患。所以，哮喘的发病机制有十分复杂，不同临床表型哮喘的发病机制也可能有差异。哮喘的发病机制尚远未完全阐明，尚需要更多深入的研究。
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