真菌致敏与哮喘
2014/11/13
李晓 陈卓昌
河南省人民医院呼吸科 450003
河南省人民医院呼吸科 450003
真菌属条件致病菌，在免疫力低下及菌群失调时易引起继发感染。相比较来说，临床上更常见的是真菌致敏。特应性素质患者吸入或食入真菌变应原后引起气道高反应性和气道变应性炎症而导致广泛的可逆性呼吸道堵塞综合征称为真菌过敏性哮喘。由于这种真菌的侵入是非感染性的，真菌在气道内的逗留时间较短且可被气道内的巨噬细胞等所吞噬，故症状往往是一过性和可逆性的，但由此可以触发一系列的免疫反应。
一、真菌致敏和真菌暴露
过敏原的直接暴露在哮喘的发生中起着非常重要的作用。室内外真菌暴露（包括孢子），是支气管哮喘和呼吸道过敏的诱发因素[1]，据报道，10万多种真菌种类中只有几百个菌属会导致人类机会感染。它们主要通过以下3种方式致病：直接感染宿主，免疫抑制以及代谢产物的毒性作用[2] 。其中，有80个菌属可以产生I型变态反应[3]，这其中最重要的包括链格孢菌、衄霉菌、枝孢菌[4]，念珠菌属，青霉属等作用相对小[5]。
二、过敏性哮喘
因为缺少标准的检测真菌致敏的试剂[6]，不同商家的试剂检测结果有显著差异[7]. 目前真菌致敏的发病率还没有准确数字[4]，但是大量有力的证据证明真菌致敏与严重哮喘相关[8]。在美国有2460万人罹患哮喘[9]. 10-20%的患者患有严重哮喘，其中30-70%的人至少存在一种真菌过敏。按这个比例，数百万的哮喘患者存在真菌致敏[4]。但是，除了一些特殊病例，比如职业暴露及ABPA被详细论述过，真菌致敏在哮喘中的作用还需进一步研究。
三、ABPA及相关疾病
ABPA是由广泛存在于室内外的烟曲菌引起。ABPA的典型表现为哮喘加重、胸片上反复出现短暂的浸润影，外周血及肺内可见嗜酸性粒细胞及支气管扩张[10]。一开始人们认为ABPA很少见，现在认为它涉及3%的哮喘患者，并且其中10%的患者患有囊性纤维化[11].对烟曲霉过敏的哮喘和囊性纤维化患者中，ABPA的发生率为15-35%，[12-13]从免疫机制上看，ABPA是烟曲菌在肺内定植引起I型、III型和IV型超敏反应，从而导致哮喘加重、严重肺损伤[14] 。ABPA患者会不可避免的出现终末期纤维化，所以建议对所有哮喘患者检测有无烟曲菌致敏。ABPA的诊断主要是根据临床症状，其中一些诊断标准并没有特异性。因此，血清学发现对烟曲菌致敏是对证实这个诊断具有重要价值[15]。采用重组变应原检测对ABPA的诊断更有帮助。其他真菌，念珠菌属，青霉属，弯孢(霉)属会引起变应性支气管肺真菌病(ABPM)，最近的哮喘分类也包括ABPM，与ABPA一样，ABPM包括严重哮喘，血液及肺内嗜酸性粒细胞，IgE显著增高，支气管扩张，真菌气道定植。英国学者Dening提出了一种哮喘的新类型——真菌致敏的严重哮喘(severe asthma with fungal sensitation，SAFS)SAFS，严重哮喘患者有相当比例的患者对真菌过敏[16] 。这是一类由于真菌敏感导致的严重哮喘，Denning等对SAFS提出了以下的诊断标准：①难以控制的严重哮喘，严重哮喘是指在应用大剂量的吸人糖皮质激素和长效B受体激动剂仍无法控制或者需要持续的糖皮质激素的应用；②真菌过敏：真菌皮肤点刺试验阳性或者真菌抗原特异性的血清IgE阳性；③未达到变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)的诊断标准。目前SAFS，是个排他诊断[17]。
四、真菌致敏的诊断：尚待解决的问题
欧洲协会提到：真菌致敏的发生率很高，而且与临床息息相关。临床上对真菌感染检测的项目很多，如涂片培养、组织病理、影像学、抗原检测(G／GM试验)、分子生物学 (PCR技术)。但是真菌致敏的诊断还没有解决[18]。
在临床工作中，采用ImmunoCAPs系统检测血清IgE水平仍是诊断真菌过敏的金标准[19]。皮肤检测和血清IgE检测与检测试剂的质量有关。美国食品和药物管理局(FDA)目前没有真菌相关的标准试剂。原因很容易理解，与花粉和昆虫毒液类相比，真菌是非常复杂的过敏原。真菌标准液制作的困难来自不同的实验室会制作出不同的试剂类型，每一个批次都不同，真菌生长过程中不同时间提取的IgE结合的成分不同，蛋白酶的不稳定性，培养真菌的培养基和溶剂不同，提取工艺不同[20]。另外，真菌有细胞壁、分泌型变应原和胞内变应原[21]，在一个生产流程中不可能制作出稳定的含有这三种抗原的试剂，所以皮肤检测的不同厂家生产的商业试剂有不同的结果[22]。然而，ImmunoCAPs系统制造商不生产皮肤检测用的试剂，阻碍了皮肤检测反应与相应的血清IgE水平相关性的比较。真菌提取试剂含有交叉反应性糖类决定簇，20%或者更多的致敏患者产生特异性抗聚糖IgE。虽然很多试剂中广泛存在与抗体结合的糖蛋白，并且这种糖蛋白在体外诊断试验中能被检测出来，但是交叉反应性糖类决定簇与绝大部分的临床症状无关，是与临床无关的变应原[23]。通过大肠杆菌制作出来的重组变应原缺乏翻译后的修饰，但是与真菌提取液相比，血清学重组变应原与皮肤检测相关性较好[24].与季节性的花粉过敏相反，大部分真菌过敏患者症状是常年存在，并不能识别过敏来源。既往对一种过敏原过敏不能代表对真菌过敏。最近过敏原克隆和微数列的发展以及之前的抗原重组体与真菌提取液相比，有较高的特异性和敏感性[25-27].但是由于真菌的数量种类众多，近期没有可能生产出这种试剂，但是重组真菌抗原(Alt a 1, Asp f 1, Asp f2, Asp f 3 and Asp f 4)可以从厂家买到。
五、真菌致敏的治疗
像其他过敏性疾病一样，真菌致敏最好的治疗是避免暴露接触。但是真菌在环境中无处不在，不可能完全避免；改善室内的空气质量，对潮湿环境的改造可以减低哮喘的发病率[28]。
脱敏疗法作为目前最行之有效的治疗过敏性疾病的方法，应用在临床上已经有百年的历史。一些关于链格孢属脱敏治疗的研究表明脱敏治疗会使临床受益，但是缺乏大样本、双盲、对照研究。真菌脱敏治疗目前仍没有作为推荐的治疗方法主要是因为缺少标准化的治疗试剂。吸入和口服糖皮质激素可以减少过敏症状，是治疗支气管哮喘的有效方法[29-31]。ABPA, ABPM 或者SAFS加重，最佳的方案是也是口服糖皮质激素配合吸入激素3-6周。虽然吸入糖皮质激素存在较多副作用[32]，并在减少哮喘急性发作次数方面的作用存在争议，但是在控制潜在哮喘方面有重要作用[33,34]。哮喘的辅助治疗包括减少或者清除肺内真菌[35]。一些随机对照研究显示伊曲康唑在治疗ABPA中存在较大益处[36,37]，但是抗真菌治疗在严重真菌过敏中的作用，包括免疫作用机制、糖皮质激素的具体剂量、副作用、哮喘发作次数和患者的生活质量还需进一步研究。
参考文献
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