CompEx Asthma：哮喘临床试验终点的范式转变与思考
2025/10/31
近期，学者Wilkinson和Akuthota在《欧洲呼吸杂志》发表的社论《CompEx Asthma: is it time for a change in clinical trials?》系统性地提出了一个核心问题：在哮喘治疗目标日益趋向临床缓解与精准医学的今天，我们是否应革新沿用已久的临床试验终点[1]？该文力荐的复合终点CompEx Asthma，不仅是对现有挑战的回应，更可能引领哮喘研究与临床实践进入一个新阶段。
一、 传统终点的局限与变革的必然
哮喘临床试验的终点演变，深刻反映了对其疾病本质认识的深化。社论清晰地梳理了这一路径：从以肺功能指标第一秒用力呼气容积（FEV1）为客观评估标准，转向以严重急性加重为衡量标准。在抗IL-5生物制剂试验之前，肺功能指标FEV1被公认为是哮喘临床试验的主要终点评估指标，该标准超过了30年。FEV1虽是客观的生理指标，却无法全面评估哮喘控制的多维性，如症状与生活质量[2]。而严重急性加重作为近年来生物制剂获批的基石终点，其局限性日益凸显：
1.事件发生概率低：即使在急性恶化高风险人群中，严重加重仍是相对罕见事件，这直接导致临床试验需要更大队列、更长周期，显著增加了研究成本与时间[3]。
2.滞后性与主观性强：哮喘急性加重可出现在病情控制逐步恶化的后期阶段，这与患者日常感受到的哮喘控制水平波动并非同一概念。其判定依赖于患者对自身呼吸道症状严重程度的主观感受，以及医生对全身性激素使用必要性的判断，易受主观偏倚和地区诊疗差异影响[1, 2]。
二、 CompEx Asthma的构建、优势与作为“下一代”终点的潜力
CompEx Asthma是一种创新的哮喘复合终点，其创新之处在于将ATS/ERS定义的严重加重与基于电子日记卡持续监测的急性加重事件（AWE）进行复合。AWE通过预设阈值（如PEF下降、使用缓解药物、症状评分恶化）对疾病活动度进行量化以及监测[4]。其核心优势体现在：
1.卓越的敏感性：通过纳入AWE，CompEx Asthma能更早、更敏锐地检测哮喘患者的治疗反应性和严重加重情况。研究显示，CompEx Asthma终点事件发生概率是单一严重加重终点的数倍，并且不影响治疗反应性。这表明CompEx Asthma有望将哮喘药物或非药物干预的Ⅲ期临床试验的样本量减半，并缩短临床试验的研究时间，极大提升研发效率[4]。
2.深化“以患者为中心”理念：CompEx Asthma整合了患者报告的结局，涵盖了症状、缓解药物使用等患者最关切的多个维度，更能准确反映真实世界中患者的日常体验。Louis G等[5]进行了一项横断面研究，结果也表明患者报告的详细哮喘症状（如呼吸困难、喘息、胸闷、咳嗽和咳痰）与特定的病理生理机制相关联，这提示患者报告结局（PROs）在终点评估中的科学价值，为优化哮喘个体化治疗提供新的导向。
3.推动精准医学实践：Agusti A等[6]提出的“可治疗特征”框架是慢性气道疾病精准医学的蓝图。CompEx Asthma恰好可作为动态评估这些特征（如“症状”“加重风险”）治疗反应性的较为理想工具，使临床试验能更精准地识别药物对不同特征人群的疗效。
三、 挑战、审慎思考与未来之路
尽管具有较大的潜力，但CompEx Asthma仍存在一定的局限性，其是否能成功应用于临床需解决几个关键问题，正如社论中所提及的[1]：
1.临床意义的精确锚定：CompEx Asthma能否成为有效的创新终点核心挑战在于明确AWE的临床意义。并非所有PEF波动或症状加剧都会进展为传统定义的严重加重。为确保CompEx Asthma终点的临床有效性与广泛接受度，未来需开展更多研究致力于将其与传统、公认的临床终点建立强关联。具体而言，应通过大量多中心、前瞻性的长期随访研究，证实CompEx Asthma事件的减少能够显著预测并转化为严重加重发生率的降低以及远期肺功能损害的延缓，如Menzies-Gow A等[7] 发表在《新英格兰杂志》的一项研究以哮喘年急性发作率和肺功能FEV1的年变化作为Tezepelumab疗效的评定标准。这种关联性是CompEx Asthma从统计学终点迈向临床金标准的关键一步。
2.监管机构认可与标准化：监管机构对CompEx Asthma的组分选择和阈值设定持审慎态度。未来需要通过多中心、前瞻性研究以及定性研究来优化和明确CompEx Asthma的构成和阈值，确保其既具有统计学效力，又具有明确的临床价值[1]。
3.数字化实施的公平性与可行性：依赖电子日记卡可能将部分老年或数字技术弱势群体排除在外，导致选择偏倚。优化用户体验、降低患者负担是实现广泛应用的前提[1, 4]。
结论与展望
Wilkinson和Akuthota的论述提示，哮喘疗效评估的主要终点观测指标有必要进行调整了[1]。CompEx Asthma代表了从评估孤立的“事件”到监测连续的“疾病活动度”的范式转变，这与哮喘管理的现代化和精准化方向高度契合。未来，CompEx Asthma的发展应聚焦于：第一，通过更多前瞻性研究验证CompEx Asthma在不同哮喘表型和不同类型治疗中的普遍性和推广性[1]；第二，阐明其与FeNO、血嗜酸粒细胞等2型炎症生物标志物的相关性，探讨其背后的病理生理机制[5]；第三，探索其在真实世界临床决策支持系统中的应用潜力，实现从“临床试验终点”到“疾病管理工具”的跨越[6]。
综上所述，CompEx Asthma是一个极具潜力的革新性工具。尽管仍需严谨的科研验证与持续完善，但它无疑为加速新药研发、改善患者预后开辟了全新路径，标志着哮喘研究与临床实践新时代的开启。
一、 传统终点的局限与变革的必然
哮喘临床试验的终点演变，深刻反映了对其疾病本质认识的深化。社论清晰地梳理了这一路径：从以肺功能指标第一秒用力呼气容积（FEV1）为客观评估标准，转向以严重急性加重为衡量标准。在抗IL-5生物制剂试验之前，肺功能指标FEV1被公认为是哮喘临床试验的主要终点评估指标，该标准超过了30年。FEV1虽是客观的生理指标，却无法全面评估哮喘控制的多维性，如症状与生活质量[2]。而严重急性加重作为近年来生物制剂获批的基石终点，其局限性日益凸显：
1.事件发生概率低：即使在急性恶化高风险人群中，严重加重仍是相对罕见事件，这直接导致临床试验需要更大队列、更长周期，显著增加了研究成本与时间[3]。
2.滞后性与主观性强：哮喘急性加重可出现在病情控制逐步恶化的后期阶段，这与患者日常感受到的哮喘控制水平波动并非同一概念。其判定依赖于患者对自身呼吸道症状严重程度的主观感受，以及医生对全身性激素使用必要性的判断，易受主观偏倚和地区诊疗差异影响[1, 2]。
二、 CompEx Asthma的构建、优势与作为“下一代”终点的潜力
CompEx Asthma是一种创新的哮喘复合终点，其创新之处在于将ATS/ERS定义的严重加重与基于电子日记卡持续监测的急性加重事件（AWE）进行复合。AWE通过预设阈值（如PEF下降、使用缓解药物、症状评分恶化）对疾病活动度进行量化以及监测[4]。其核心优势体现在：
1.卓越的敏感性：通过纳入AWE，CompEx Asthma能更早、更敏锐地检测哮喘患者的治疗反应性和严重加重情况。研究显示，CompEx Asthma终点事件发生概率是单一严重加重终点的数倍，并且不影响治疗反应性。这表明CompEx Asthma有望将哮喘药物或非药物干预的Ⅲ期临床试验的样本量减半，并缩短临床试验的研究时间，极大提升研发效率[4]。
2.深化“以患者为中心”理念：CompEx Asthma整合了患者报告的结局，涵盖了症状、缓解药物使用等患者最关切的多个维度，更能准确反映真实世界中患者的日常体验。Louis G等[5]进行了一项横断面研究，结果也表明患者报告的详细哮喘症状（如呼吸困难、喘息、胸闷、咳嗽和咳痰）与特定的病理生理机制相关联，这提示患者报告结局（PROs）在终点评估中的科学价值，为优化哮喘个体化治疗提供新的导向。
3.推动精准医学实践：Agusti A等[6]提出的“可治疗特征”框架是慢性气道疾病精准医学的蓝图。CompEx Asthma恰好可作为动态评估这些特征（如“症状”“加重风险”）治疗反应性的较为理想工具，使临床试验能更精准地识别药物对不同特征人群的疗效。
三、 挑战、审慎思考与未来之路
尽管具有较大的潜力，但CompEx Asthma仍存在一定的局限性，其是否能成功应用于临床需解决几个关键问题，正如社论中所提及的[1]：
1.临床意义的精确锚定：CompEx Asthma能否成为有效的创新终点核心挑战在于明确AWE的临床意义。并非所有PEF波动或症状加剧都会进展为传统定义的严重加重。为确保CompEx Asthma终点的临床有效性与广泛接受度，未来需开展更多研究致力于将其与传统、公认的临床终点建立强关联。具体而言，应通过大量多中心、前瞻性的长期随访研究，证实CompEx Asthma事件的减少能够显著预测并转化为严重加重发生率的降低以及远期肺功能损害的延缓，如Menzies-Gow A等[7] 发表在《新英格兰杂志》的一项研究以哮喘年急性发作率和肺功能FEV1的年变化作为Tezepelumab疗效的评定标准。这种关联性是CompEx Asthma从统计学终点迈向临床金标准的关键一步。
2.监管机构认可与标准化：监管机构对CompEx Asthma的组分选择和阈值设定持审慎态度。未来需要通过多中心、前瞻性研究以及定性研究来优化和明确CompEx Asthma的构成和阈值，确保其既具有统计学效力，又具有明确的临床价值[1]。
3.数字化实施的公平性与可行性：依赖电子日记卡可能将部分老年或数字技术弱势群体排除在外，导致选择偏倚。优化用户体验、降低患者负担是实现广泛应用的前提[1, 4]。
结论与展望
Wilkinson和Akuthota的论述提示，哮喘疗效评估的主要终点观测指标有必要进行调整了[1]。CompEx Asthma代表了从评估孤立的“事件”到监测连续的“疾病活动度”的范式转变，这与哮喘管理的现代化和精准化方向高度契合。未来，CompEx Asthma的发展应聚焦于：第一，通过更多前瞻性研究验证CompEx Asthma在不同哮喘表型和不同类型治疗中的普遍性和推广性[1]；第二，阐明其与FeNO、血嗜酸粒细胞等2型炎症生物标志物的相关性，探讨其背后的病理生理机制[5]；第三，探索其在真实世界临床决策支持系统中的应用潜力，实现从“临床试验终点”到“疾病管理工具”的跨越[6]。
综上所述，CompEx Asthma是一个极具潜力的革新性工具。尽管仍需严谨的科研验证与持续完善，但它无疑为加速新药研发、改善患者预后开辟了全新路径，标志着哮喘研究与临床实践新时代的开启。
（南方医科大学南方医院 龚钊乾 黄海伦 赵海金）
参考文献
[1] Wilkinson TMA, Akuthota P. CompEx Asthma: is it time for a change in clinical trials? Eur Respir J. 2025; 66: 2500470.
[2] Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(1):59-99.
[3] Wang E, Wechsler ME, Tran TM, et al. Characterization of severe asthma worldwide: data from the International Severe Asthma Registry. Chest. 2020;157(4):790-804.
[4] Fuhlbrigge AL, Bengtsson T, Peterson S, et al. A novel endpoint for exacerbations in asthma to accelerate clinical development: a post-hoc analysis of randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2017;5(7):577-590.
[5] Louis G, Petré B, Sousa-Pinto B, et al. When patient-reported respiratory symptoms shed light on pathophysiology in adult asthma: a cross-sectional study. Sci Rep. 2024;14(1):29997.
[6] Agusti A, Bel E, Thomas M, et al. Treatable traits: toward precision medicine of chronic airway diseases. Eur Respir J. 2016;47(2):410-419.
[7] Menzies-Gow A, Corren J, Bourdin A, et al. Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe, Uncontrolled Asthma. N Engl J Med. 2021;384(19):1800-1809.
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