新冠肺炎疫苗的研发现状和面临的挑战
2021/03/18
王长征
重庆医科大学第三附属医院呼吸内科 401120
重庆医科大学第三附属医院呼吸内科 401120
2019年底首先在武汉发现的新冠肺炎已经在全球大流行超过1年。这场对全球人类社会导致巨大健康、生命和经济影响的传染性疾病，仍没有被完全控制的迹象。由于目前仍没有针对新冠肺炎有效的治疗药物。疫苗成为了控制新冠肺炎流行的唯一希望。研究疫苗是当前全球应对新冠肺炎大流行的急迫需要。目前全球正在开发中的疫苗至少有100多种，而去多款疫苗已经被中国和欧美等许多国紧急批准授权使用。疫苗的研发和使用甚至成为国家之间的竞争。各种有关疫苗的传言充实在新闻和各种自媒体之上，成为了新闻的热搜词。但是其中不乏不实之言，缺乏科学和客观的观点。这里将公开发表在国际著名学术期刊上的疫苗研发进展综述如下，以飨读者。
导致新冠肺炎（Covid-19）的新型冠状病毒被WHO命名为“严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）”。SARS CoV-2与SARS病毒（严重急性呼吸系统综合症冠状病毒，SARS-CoV）和中东呼吸系统综合症冠状病毒（MERS-CoV）属于同一组的β冠状病毒。SARS CoV-2通过其刺突蛋白（S蛋白）与宿主细胞的ACE2受体结合，导致病毒进入人体，感染人体发病。因此，病毒的S蛋白是目前开发疫苗的关键靶点。
过去，一种新的疫苗研发包括动物试验（临床前试验）、I、II、III期临床和审批等阶段。通常，一款新疫苗的发布需要10年以上。鉴于COVID-19大流行的严重危害，全球迫切需要有效的疫苗。过去的常规研发流程已经不能满足形势的需要。研发的多个阶段被大大提速和合并进行。现将世界上主要的几种疫苗研发的进展简要介绍如下。
一、世界各国疫苗研发的进展情况
2020年6月中国康希诺（CanSino）生物公司与军事医学科学院陈薇院士团队合作研发的Ad5-nCoV疫苗1期试验结果在《柳叶刀》【1】杂志发表。这是全球最早发表的新冠病毒疫苗临床研发结果。8月康希诺疫苗2期结果在《柳叶刀》发表【2】。同时，阿斯利康/牛津大学合作开发的疫苗ChAdOx1 nCoV-19也在《柳叶刀》【3】发表了1/2期试验数据。紧随其后，《新英格兰医学杂志》【4，5】上陆续发表了美国莫德纳和辉瑞公司疫苗的1/2期临床试验结果。
当大家把目光聚焦中美英的疫苗研发竞争之时。俄罗斯卫星疫苗V在2020年8月被俄罗斯政府批准紧急使用，成为全球首款被批准紧急使用的疫苗。卫星疫苗V的III期临床试验的中期数据于2021年2月在《柳叶刀》【6】发表。显然，卫星疫苗V还没有完成3期临床试验，俄罗斯政府就提前批准其紧急使用。不过，恐怕并不是俄罗斯才这样做。
2020年12月11日美国FDA批准辉瑞疫苗紧急使用授权，一周后又批准莫德纳疫苗mRNA-1273紧急使用授权。2020年12月30日英国批准阿斯利康疫苗紧急使用。2020年12月中国国药集团的灭活疫苗得到国家药监局有条件的批准。2021年2月美国FDA又批准强生公司研发的新冠疫苗紧急使用授权。同月，中国国家药品监督管理局批准科兴和康希诺疫苗有条件地的使用。如此密集的批准新冠肺炎疫苗的紧急使用，无疑是一场国际疫苗竞赛。
再来看看以上疫苗3期临床试验结果发布的情况。辉瑞疫苗2/3期的数据于2020年12月30日在《新英格兰医学杂志》【7】发表。莫德纳疫苗的3期结果于2021年2月发表在《新英格兰医学杂志》【8】。阿斯利康疫苗1-3期临床研究4项研究的数据汇总分析于2021年3月发表在《柳叶刀》【9】。我国的几款疫苗3期临床数据尚未见在国际学术期刊公开发表。影响我国疫苗研发进展主要原因是国内疫情已经基本控制，无法在国内开展3期临床试验，只能到国外进行，拖累了3期试验的进展。
二、疫苗使用的技术
目前被批准使用的SARS-CoV-2疫苗采用的技术有3类，即RNA、腺病毒载体和灭活疫苗。
1、基于RNA的基因工程疫苗 这是全新的疫苗技术，其代表为辉瑞和莫得纳疫苗。疫苗采用了脂质纳米颗粒包裹病毒的S蛋白mRNA。疫苗将S蛋白mRNA带入接种者体内，转录和产生病毒的S蛋白，触发机体的免疫反应，特异性地阻断病毒与人体内的ACE2受体结合，保护人体免于病毒感染。
目前辉瑞疫苗发表的研究数据最多，除了1-3期临床试验的数据发表在《新英格兰医学杂志》【5,7,10】。2021年2月在《新英格兰医学杂志》【11】还发表了辉瑞疫苗上市后，在以色列真实世界中应用的有效性结果（相等于4期临床研究结果）。该研究有1,163,534例接种者被纳入研究。研究显示疫苗对各类严重程度的感染保护效力达90%以上，与3期的结果基本一致。辉瑞疫苗也是WHO第一个紧急使用认可的疫苗。
莫德纳疫苗采用的技术与辉瑞疫苗相似。该疫苗的1-3期数据都发表在《新英格兰医学杂志》【8】，疫苗效力为94.1％。辉瑞和莫德纳疫苗的都可以产生达到或超过新冠肺炎患者恢复期血清抗体水平的保护抗体，而且还能诱导Th1细胞和CD8T细胞的免疫应答。
2、腺病毒载体疫苗 是相对成熟的基因工程疫苗技术。与辉瑞RNA疫苗的区别是利用人的Ad5腺病毒作为载体将SARS-CoV-2的S蛋白基因导入人体，诱导人体对SARS-CoV-2免疫。埃博拉疫苗就是腺病毒载体技术成功的范例。目前已获批的腺病毒载体疫苗有中国康希诺、阿斯利康/牛津、俄罗斯卫星V、强生公司等几种。
腺病毒载体疫苗的缺点是人类大多感染过腺病毒，体内存在抗腺病毒抗体，有所谓的“预存免疫”。接种腺病毒载体疫苗后预存免疫会攻击疫苗、降低疫苗的作用。为了减少人体预存免疫的影响，阿斯利康使用改良的黑猩猩腺病毒载体，俄罗斯卫星疫苗V则使用以重组缺陷型腺病毒rAd 26和rAd 5型两组病毒作为载体，将其分别用于初免-加强免疫接种，这样可以使接种人预存免疫效应最小化。中国康希诺和强生公司则采用传统的人腺病毒载体技术。
中国康希诺腺Ad5腺病毒疫苗II期临床试验结果【2】显示，疫苗具有较好的安全性和免疫原性。在康希诺疫苗试验中，52％的参与者对腺病毒具有较高的预存免疫。他们对疫苗的免疫应答低于低水平预存免疫的受试者。免疫预存是疫苗免疫原性降低的重要原因。
在疫苗研发的国际竞赛中，我国康希诺原来是领跑者，但是3期试验拖了后腿。康希诺疫苗在巴基斯坦等多国进行国际多种中心的3期临床试验。最近，巴基斯坦卫生官员宣布，Ad5-nCoV在巴国进行的三期临床试验中期分析结果显示，单针接种后，该疫苗总体保护效力为74.8%，超过了成功的疫苗需要效力达到70%以上的标准。
俄罗斯卫星疫苗V的III期临床试验的中期数据显示【6】，疫苗组和安慰剂组新冠肺炎感染率分别为0.1％（16/14964例）和1.3%（62/4902）。疫苗保护效力为91·6％。所报告的大多数不良事件为1级。严重不良事件发生率在疫苗和安慰剂组分别为0.3％和0.4％。
阿斯利康疫苗是饱受争议的一款疫苗。1-3期临床研究数据的中期和汇总结果【12,13】。在这四项研究中招募了24,422名受试者参加。阿斯利康疫苗在试验中发生乌龙事件。部分受试者在两次注射方案中的第一次只注射了一半剂量的疫苗。但却“因祸得福”，分析数据发现，这种半量/全量方案的疫苗保护效力为70.4%，高于全量/全量方案的66.7％。还有不可理瑜的是，一次注射标准剂量疫苗90天内的有效率更高，为76.0％。阿斯利康疫苗结果汇总了在南非、巴西、英国等国进行的四项试验。在不同国家、不同时期和不同方案获得的疫苗有效力数据差别，可能是导致结果数据“混乱”的重要原因。
阿斯利康疫苗采用新设计的病毒载体，试验中没有发现接种者产生抗病毒载体的抗体，表明黑猩猩腺病毒载体似乎可以暂时地避免人体的预存免疫攻击，降低疫苗效力。但是，疫苗诱导的机体保护抗体水平低于对照的新冠肺炎患者恢复期血清中的抗体水平。
强生公司疫苗的技术方法与我国康希诺疫苗相似，其III期临床试验的中期分析报告在美国国立卫生健康院（NIH）网站上发布。疫苗对中度和重度COVID-19联合终点保护效力为66％。预防严重COVID-19的效力85％。试验期间发生安慰剂组有16例死亡，疫苗组有3例死亡，安慰剂组中有5例死亡与COVID-19相关，疫苗组为0。
3、灭活疫苗：灭活病毒疫苗是最成熟的疫苗生产技术，流感疫苗就是使用这种技术。目前国内有国药和科兴的3种灭活病毒疫苗。
国产灭活疫苗的试验1-2期临床试验的结果，发表在《柳叶刀感染杂志》【14,15】 和《美国医学会杂志》（JAMA）【16】。结果显示国产灭活疫苗具有良好的安全性和中等程度的免疫原性。受试者产生的中和抗体的几何平均滴度（GMT）不及对照的新冠肺炎患者恢复期血清中和抗体的水平。国药集团灭活疫苗中的病毒S蛋白的含量仅占疫苗总蛋白量的3.7％-7.0％。这是否会导致疫苗有效力不足，还没有科学的数据来证明。
国产灭活疫苗的3期临床都在国外进行。迄今尚未见灭活疫苗3期试验结果在国际学术期刊上发表。但多个参加中国灭活疫苗3期试验的国家以新闻发布的形式公布了试验的结果。据网上新闻报道科兴疫苗在土耳其的3期临床试验有效率超83.5％。国药集团发布的灭活病毒疫苗3期试验中期数据为有效率79.3%。
三、疫苗研发面临的挑战
因为疫情肆虐，疫苗的研发也受到政治因素的影响，迫于各种压力，疫苗的研发进展被大大提速，一些常规的研发环节被省略，1-2期合并进行，3期试验尚没有完成，就匆忙批准疫苗使用等等。这些行动都是保护人类健康和生命的需要，新冠肺炎导致全球的生命逝去已经超过250万。权衡利弊，急迫地将候选疫苗投入使用是可以理解的。不过，疫苗带来潜在的隐患也不可忽视。
关于疫苗的安全性是比较热门的话题。从正式发表的疫苗临床试验数据，看轻中度的不良反应比较常见，发生率最高的报道可达80%的接种者，严重的不良事件发生率较低，从不到1%至10%以上不等。有趣的是，通常年轻人比老年人不良反应更明显。阿斯利康疫苗的3期试验中发生7例死亡，疫苗组2例，对照组为5例。辉瑞疫苗3期试验中疫苗组死亡2例，安慰剂死亡4例。死亡病例多为高龄受试者，死于心脑疾病等多种原因，个别死亡原因不明。独立委员会判断与接种疫苗无关。
疫苗作用机制不清楚。产生中和抗体是疫苗保护人群免受病毒感染的重要作用，但并不是其全部机制。在阿斯利康疫苗的研究中发现，疫苗剂量上的功效差异与该疫苗先前的免疫原性试验的结果不一致，这可能意味着对COVID-19疫苗可能不存在明确的临床保护免疫学相关性。一些研究还证明T细胞免疫也参与抗新冠病毒的保护作用，但是对其的研究还很不充分。辉瑞等疫苗都可以诱导机体的Th1反应，这对抗病毒有益，但是过度的Th1/Th2偏移，也可能导致新的问题。
新的疫苗开发技术，尤其是RNA基因工程技术疫苗带来了更高的免疫保护效应，但这些技术可能引起的潜在风险仍需要时间来验证。病毒变异带来的影响，疫苗的持续保护等问题都还需要更多的观察和研究。我们热切期待疫苗的使用带来对新冠肺炎大流行的控制。
参考文献
1. Feng-Cai Zhu,Yu-Hua Li, Xu-Hua Guan, et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. Lancet. 2020 13-19 June; 395(10240): 1845–1854.
2. Feng-Cai Zhu , Xu-Hua Guan, Yu-Hua Li ,et al. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2020;396(10249):479-488.
3. Pedro M Folegatti , Katie J Ewer , Parvinder K Aley et al, Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2020;396(10249):467-478.
4. Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, at al, mRNA-1273 Study Group. An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 - Preliminary Report. N Engl J Med. 2020 Nov 12;383(20):1920-1931. Epub 2020 Jul 14.
5. Walsh EE, Frenck RW Jr, Falsey AR, at al. Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates. N Engl J Med. 2020 Dec 17;383(25):2439-2450.
6. Logunov DY, Dolzhikova IV, Shcheblyakov DV, et al, Gam-COVID-Vac Vaccine Trial Group. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia.Lancet. 2021 Feb 20;397(10275):671-681.
7. Walsh EE, Frenck RW Jr, Falsey AR, et al. Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates. N Engl J Med. 2020; 383(25):2439-2450.
8. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, et al, COVE Study Group. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine.N Engl J Med. 2021 Feb 4;384(5):403-416.
9. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al, Oxford COVID Vaccine Trial Group. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK.Lancet. 2021;397(10269):99-111.
10. Edward E. Walsh, Robert W. Frenck, Jr, Ann R. Falsey et al, Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates. N Engl J Med 2020; 383:2439-2450
11. Noa Dagan, Noam Barda, Eldad Kepten,et al. BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Mass Vaccination Setting.N Engl J Med. 2021,February 24, 2021
12. Merryn Voysey, Sue Ann Costa Clemens, Shabir A Madhi, et al.Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet. 2021 Jan 9; 397(10269): 99–111.
13. Merryn Voysey, Sue Ann Costa Clemens, Shabir A Madhi, et al. Single-dose administration and the influence of the timing of the booster dose on immunogenicity and efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine: a pooled analysis of four randomised trials. Lancet. 2021; 397(10277): 881–891
14. Shengli Xia, Yuntao Zhang, Yanxia Wang ,et al. Safety and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine, BBIBP-CorV: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 trial. Lancet Infect Dis，2021;21(1):39-51.
15. Yanjun Zhang, Gang Zeng, Hongxing Pan, et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in healthy adults aged 18–59 years: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 clinical trial. Lancet Infect Dis. 2021 Feb; 21(2): 181–192.
16. Shengli Xia, Kai Duan, Yuntao Zhang, et al. Effect of an Inactivated Vaccine Against SARS-CoV-2 on Safety and Immunogenicity Outcomes Interim Analysis of 2 Randomized Clinical Trials. JAMA. 2020 Sep 8; 324(10): 1–10.
上一篇：
哮喘炎症效应细胞与重塑
下一篇：
中国支气管哮喘防治指南（2020年版）解读
