肺泡巨噬细胞表型与支气管哮喘
2017/11/20
张圣丁 谢敏
武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科 430030
武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科 430030
支气管哮喘（哮喘）是一种以气道高反应性、炎症细胞浸润、黏液过度产生和气道重构为特征，由多种细胞及细胞因子参与的慢性炎症性疾病。作为气道内最常见的炎症细胞，肺泡巨噬细胞在哮喘中的作用越来越受到关注。表型的多样性以及可塑性是肺泡巨噬细胞的两个重要特点[1]。肺泡巨噬细胞主要通过参与气道炎症以及气道重构介入哮喘的病理生理过程。
一、巨噬细胞的表型分型
一般认为，巨噬细胞至少可以分为经典活化巨噬细胞（M1）和替代性活化巨噬细胞（M2）两大类。
1.M1型巨噬细胞：单独的病原体刺激产物（如脂多糖），或者与一些细胞因子[如干扰素-γ（interferon-γ,IFN-γ），肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α,TNF-α） 以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF）]共同刺激能够诱导巨噬细胞向M1型分化。这种巨噬细胞是宿主对抗细胞内细菌感染以及产生某些细胞因子（如IL-12、IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-23）的关键效应细胞。这种炎症性表型的巨噬细胞还具有促进Th1型免疫反应以及抗肿瘤的免疫反应[2]。关于M1型巨噬细胞的标志物，则可以从膜分子的表达、细胞因子分泌情况和精氨酸代谢途径等多方面进行选择。在膜分子方面，CD86可作为M1型巨噬细胞理想的标志物[3]；在细胞因子分泌情况上此型巨噬细胞高表达TNF、IL-12、IL-18，因此，这些细胞因子可作为M1型巨噬细胞的标志物；在精氨酸代谢途径方面，以精氨酸为原料合成一氧化氮是M1型巨噬细胞的重要特点[4]，因此，诱导型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）可作为此型巨噬细胞的标志物。
2. M2型巨噬细胞：IL-4、IL-13等Th2细胞因子则诱导巨噬细胞向M2型分化，这类巨噬细胞的特点是：表达促炎因子的能力下降；高表达精氨酸酶（arginase-1,Arg-1），从而使精氨酸代谢为鸟氨酸而不是合成一氧化氮；清道夫受体的表达上调以及吞噬能力增强[5]。与M1型巨噬细胞相比，在膜分子方面，甘露糖受体CD206和清道夫受体CD163均有文献报道作为M2型巨噬细胞的标志物[6, 7]；在精氨酸代谢途径方面，Arg-1可作为此型巨噬细胞的标志物[8]，但也有学者提出，Arg-1在M1型巨噬细胞中也有表达，且分枝杆菌感染的巨噬细胞可高表达Arg-1[9]，因此Arg-1是否能作为M2型巨噬细胞的标志物尚存争议。然而，根据诱导刺激物的不同，M2型巨噬细胞还可再分为不同的亚型。最常用的一种分类方法是由Mantovani等[10] 于2004年提出的。他们将M2型巨噬细胞再分为3个亚型：M2a、M2b、M2c。M2a是由IL-4或IL-13诱导而来的，M2b是由免疫复合物及Toll样受体（TLR）激动剂或IL-1R诱导而来的，而M2c则是由IL-10和糖皮质激素诱导而来。这3类M2型巨噬细胞在功能上也有所不同：M2a巨噬细胞主要参与Th2免疫反应、过敏反应以及杀伤寄生虫；M2b巨噬细胞主要参与Th2细胞活化和免疫调控；M2c巨噬细胞主要参与免疫调控、基质沉积和组织重构[10]。另外，在M2a、M2c巨噬细胞中，精氨酸主要通过精氨酸酶途径代谢，但是由免疫复合物和脂多糖诱导的M2b巨噬细胞则可以将精氨酸代谢为一氧化氮[11]。
3.其他特殊类型的巨噬细胞包括：（1）肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAM）： TAM是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞，具有促进血管生成、淋巴管的生成、基质重塑、免疫抑制以及增强肿瘤细胞的侵袭力和代谢等作用[12]。尽管TAM具有类似于M2型巨噬细胞的一些特征，如高表达IL-10、转化生长因子-β等，但是TAM被认为是不同于M1、M2表型的一种表型[13]。（2）T细胞受体阳性（T cell receptor,TCR+）巨噬细胞：传统观念认为TCR只表达于T细胞，最近研究发现了TCR阳性的巨噬细胞[14]，它能够释放趋化因子CCL2，并且具有很强的吞噬能力。（3）泡沫细胞：当巨噬细胞吞噬了脂类物质后可发展为泡沫细胞。研究表明，泡沫细胞参与了多种疾病的发生发展，比如动脉粥样硬化、结核肉芽肿以及哮喘[15]。而泡沫细胞在炎症中究竟发挥着促进还是抑制作用，尚存争议。另外还有无吞噬功能、参与免疫调节的CD169+巨噬细胞。
二、M1型巨噬细胞在哮喘中的作用
通常认为哮喘是一种以Th2型炎症细胞浸润为特征慢性炎症性疾病。因此多认为M2型巨噬细胞才是参与哮喘发病机制中的主要的巨噬细胞。但是，越来越多的研究表明M1型巨噬细胞在哮喘中也发挥着重要作用。如前所述，M1型巨噬细胞是宿主对抗细胞内细菌感染以及Th1免疫反应中的关键效应细胞。
1.气道炎症：以精氨酸为原料，产生一氧化氮是M1型巨噬细胞的重要特点[4]。研究表明哮喘患者巨噬细胞中iNOs表达增加、活性增强，因此在哮喘患者中，巨噬细胞产生一氧化氮的能力增强[16]。在OVA诱导的变应性气道疾病小鼠模型中，高水平的一氧化氮则会导致氧化性DNA损伤、气道炎症细胞浸润、某些炎症因子增加（如IL-5、IL-13）、黏液分泌增加以及肺部纤维化[17]。因此，哮喘患者呼出气一氧化氮水平可以反映疾病的严重程度。然而也有文献报道NO能够抑制肺泡巨噬细胞分泌一些炎性介质，如：IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1β以及巨噬细胞炎性蛋白1α[18]。此外，也有文献报道，一氧化氮具有诱导嗜酸性粒细胞凋亡的作用[19]。从而认为一氧化氮在哮喘中也具有抗炎作用。因此由M1型巨噬细胞产生的一氧化氮在哮喘中究竟发挥着怎样的作用仍然需要进一步研究。M1型巨噬细胞不仅能够通过产生一氧化氮参与哮喘的发病机制，该型巨噬细胞还能分泌一些促炎因子如：IL-6和IL-1β[2]，从而促进成纤维细胞活化[20]。此外，这些细胞因子还能促进巨噬细胞以及成纤维细胞分泌GM-CSF[21]，而GM-CSF则能够促进肺组织中嗜酸性粒细胞的募集[22]。
2.激素抵抗：研究表明重症哮喘患者肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid,BALF）中脂多糖含量高于非重症哮喘患者[23]。进一步的研究发现，气道内联合给予IFN-γ和脂多糖能诱导小鼠产生激素抵抗性气道高反应性，其机制是肺泡巨噬细胞的糖皮质激素受体核转位受到抑制[24]。 另一项研究应用IFN-γ联合IL-27得到了类似的结论[25]。尽管尚不明确IL-27是否具有诱导巨噬细胞向M1或M2极化的作用，但是IFN-γ和脂多糖均能诱导巨噬细胞向M1极化。因此，M1型巨噬细胞可能在激素抵抗性哮喘的机制中起到了关键的作用。
三、M2型巨噬细胞在哮喘中的作用
与M1型巨噬细胞不同，M2型巨噬细胞对细胞内细菌的杀伤能力较M1型巨噬细胞弱[26]。M2型巨噬细胞的作用主要是参与机体抗寄生虫感染[27]、减轻炎症反应对组织的损伤[28]，此型巨噬细胞还在伤口愈合及组织修复中发挥重要作用，有观点认为当肺泡巨噬细胞的组织修复能力表达紊乱则可导致气道重构[29]。哮喘是一种以Th2型炎症细胞浸润为特征慢性炎症性疾病，哮喘患者肺组织中M2型巨噬细胞数量增加，且与哮喘的严重程度正相关[30]，因此可以认为M2型巨噬细胞在哮喘中发挥着重要的作用。M2型巨噬细胞过度活化会增加炎症细胞募集、增加黏液分泌以及气道高反应性。而抑制M2巨噬细胞的活化能够明显减轻曲霉菌孢子所引起的哮喘表现，如气道高反应性、气道炎症以及气道重构[31]。
1.嗜酸性粒细胞炎症： M2型巨噬细胞具有趋化嗜酸性粒细胞的作用[32]。通过腹膜注射移植骨髓来源IL-4受体α阳性巨噬细胞能增强OVA诱导的、Th2细胞依赖的嗜酸性粒细胞数量的增加[33]。在鼻病毒感染的小鼠哮喘模型中，M2巨噬细胞表达嗜酸性粒细胞趋化因子增多，从而增强嗜酸性粒细胞性气道炎症[34]。IL-33是于2005年发现的IL-1家族的新成员，通过结合IL-1受体相关蛋白ST2诱导Th2型细胞因子的产生[35]。研究发现IL-33能够促进哮喘模型小鼠的肺泡巨噬细胞向M2型极化，从而参与对嗜酸性粒细胞的趋化作用[36]。这些结果都说明在哮喘中，M2型巨噬细胞具有趋化嗜酸性粒细胞的作用。
2.气道重塑：在仙台病毒感染的小鼠模型中，M2型巨噬细胞能够持续分泌IL-13，持续存在的IL-13则最终能够引起气道炎症、气道高反应性、气道重构以及黏液过度分泌[37]。M2型巨噬细胞还能分泌几丁质酶样蛋白。几丁质酶样蛋白是一种新发现的炎性标志物，研究表明其与细胞外基质沉积和血管重塑有关[38]。FIZZ1尚无同一的中文译名，是一种新型的富含半胱氨酸分泌蛋白。目前研究认为FIZZ1与哮喘气道重构有关[39]。研究表明M2型巨噬细胞能够高表达几丁质酶样蛋白和FIZZ1[31]从而参与气道重构。
3.抗炎作用：如前所述，M2型巨噬细胞还具有抗炎作用。研究发现，敲除哮喘小鼠模型中的巨噬细胞将会加重气道高反应性和气道炎症，将非致敏小鼠的巨噬细胞移植到巨噬细胞耗尽的致敏小鼠体内可明显缓解变应原诱发的气道高反应性和气道炎症[40]。静脉注射间充质干细胞能促进巨噬细胞M2极化（但不影响巨噬细胞总数）从而抑制哮喘的特征性表现（如气道高反应性气道高反应性及嗜酸性粒细胞聚集）[41]。然而相比于致敏小鼠体内的巨噬细胞，未经变应原致敏的小鼠体内的巨噬细胞具有更强的再生能力[42]，而且哮喘患者气道中的巨噬细胞的吞噬能力也不及非哮喘者[43]。这些则可能是哮喘患者中巨噬细胞的抗炎作用减弱的原因。此外，有研究表明常驻肺泡巨噬细胞对哮喘小鼠模型中的气道变应性炎症有抑制作用，而来自外周血中单核细胞的巨噬细胞则能促进变应性气道炎症[44]。因此，巨噬细胞在哮喘中既可表现为促炎作用又可表现为抗炎作用这一矛盾现象可能与巨噬细胞的来源有关。
4.哮喘患者感染风险：Fukahori等人的研究表明，与非致敏对照小鼠相比，粉尘螨致敏哮喘小鼠的肺泡巨噬细胞的吞噬能力更弱、TLR4及非Toll样模式识别受体-dectin1的表达亦下降，从而导致了气道对真菌的清除能力的下降[45]。有文献报道，哮喘患者患重症肺炎链球菌性肺炎的风险高于非哮喘患者，其他的变应性疾病（如过敏性皮炎）同样会增加患重症肺炎链球菌性肺炎的风险[46]。另外，还有研究表明，IL-13能够降低巨噬细胞对衣原体的吞噬能力，从而增加呼吸道衣原体感染风险[47]。因此,Th2环境对巨噬细胞的功能状态的影响可能是哮喘患者感染风险增加的重要原因。尽管哮喘患者感染肺炎链球菌的风险高于非哮喘者，但有研究表明，哮喘小鼠感染肺炎链球菌后的存活率高于非哮喘小鼠，这可能是因为在变应性气道炎症环境中，巨噬细胞更多的转化为抗炎表型，从而减轻了组织损伤[28]。
四、巨噬细胞的可塑性
如前所述，异质性和可塑性是巨噬细胞的重要特点。不同的微环境能诱导巨噬细胞表现出不同的表型，当环境中缺乏细胞因子时，已经极化了的巨噬细胞能在12天内恢复为M0型巨噬细胞。在环境中缺乏细胞因子第6天时，如果给予不同与前的极化刺激物，已经极化的巨噬细胞则能够转变为另一种极化状态[48]，这就是巨噬细胞的可塑性。
1.巨噬细胞表型转换：从早产孕妇的蜕膜组织中分离得到的巨噬细胞分别给予GM-CSF、脂多糖、IFN-γ联合刺激或者M-CSF、IL-13、IL-4联合刺激，前者M1型的比例较对照组显著升高，而M2型比例则相应降低；后者M2型的比例较对照组显著升高，而M1型比例则相应降低[49]。这说明即使是在体内长期处于某种极化状态的巨噬细胞仍然保留有转换为另一种极化状态的能力。
2.哮喘合并症与巨噬细胞表型转换：
（1）胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease,GERD）是一种与哮喘密切相关的疾病。在GERD中，巨噬细胞以M1型极化为主。相对于只患有哮喘的患者，同时患有哮喘和GERD的病人的肺泡巨噬细胞中M1型的比例升高，体外实验也证实了酸性环境有利于巨噬细胞向M1极化[50]。
（2）过敏性鼻炎是哮喘常见的合并症之一，过敏性鼻炎是哮喘的恶化及发作的一项危险因素。但是，尚没有研究表明过敏性鼻炎对哮喘患者巨噬细胞表型的影响。
（3）呼吸道感染是诱发哮喘发作的重要原因。在感染早期，巨噬细胞向M1型极化，从而参与消灭病原微生物[51]。而过度表达的M1型巨噬细胞则有可能造成炎症过度表达从而引起组织损伤，因此当病原微生物逐渐被清除后，巨噬细胞则逐渐向M2型转化，从而避免过强的免疫反应，以及参与组织修复[51]。不同于其他的细菌感染，结核分枝杆菌则能诱导巨噬细胞向M2型转化，使之表达IL-10，从而有利于结核分枝杆菌在巨噬细胞内存活[52]。
（4）已有多项研究表明，合并肥胖的哮喘患者的病情更难控制，且需要更高的糖皮质激素用量，减肥则有利于哮喘控制[53]。研究表明，肥胖哮喘患者诱导痰中巨噬细胞及外周血中单核细胞的胞葬作用（指吞噬细胞将程序性死亡的凋亡细胞移除的过程）减弱，且外周血单核细胞中与胞葬作用相关的M2型标志物表达降低[54]。此外还有研究表明，肥胖的哮喘患者BALF中TNF-α的含量高于非肥胖哮喘患者，且肥胖哮喘患者BALF中肺泡巨噬细胞对脂多糖的刺激反应性更强[55]。因此，肥胖哮喘患者肺泡巨噬细胞抗炎能力减弱，而促炎表型增加可能是此类患者病情更重的重要原因。
3.哮喘患者治疗与巨噬细胞表型转换：
（1）激素治疗：作为M2型巨噬细胞表面标志物之一的CD163是一种清道夫受体，CD163与巨噬细胞的抗炎作用有关，哮喘患者经吸入糖皮质激素治疗后，支气管巨噬细胞上CD163的表达将会增加[56]。因此可以认为，在吸入激素治疗后，哮喘患者的M2型巨噬细胞的抗炎能力将会增强。
（2）白三烯调节剂：白三烯调节剂，如孟鲁司特，是除吸入性糖皮质激素外唯一可以单独使用的哮喘控制性药物。有研究表明孟鲁司特除了能够降低哮喘大鼠模型BALF中炎症细胞数量，还能降低肺泡巨噬细胞的吞噬能力及一氧化氮产生能力[57]。另外还有研究表明，孟鲁司特能够抑制核转录因子-κB P65相关组蛋白乙酰转移酶活性，从而抑制TNF-α介导的巨噬细胞的IL-8的表达[58]。产生NO及分泌IL-8均为M1型巨噬细胞的特点，因此，孟鲁司特可能能够抑制巨噬细胞向M1型极化。
（4）茶碱：茶碱类药物属磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，具有舒张支气管、抗炎及免疫调节等作用。研究表明茶碱能抑制外周血单核细胞中NF-κB的活性，从而抑制促炎细胞因子的产生[59]。然而更近的一项研究表明，磷酸二酯酶抑制剂能够增加腹膜巨噬细胞中IL-1β及一氧化氮表达[60]。但是，尚无相关文献报道茶碱类药物对哮喘患者肺泡巨噬细胞极化情况的影响。
总之在哮喘中，巨噬细胞的免疫调节作用比其防御病原体入侵的作用更重要。一系列研究结果表明，巨噬细胞不仅能通过抗炎作用参与维持肺组织的稳态，还可能参与了哮喘中炎症的维持以及组织损伤机制。因此研究巨噬细胞，尤其是不同表型的巨噬细胞在哮喘中的作用，对了解哮喘的发病机制乃至哮喘的治疗都是十分有意义的。
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