噻托溴铵在儿童及青少年重症哮喘也有效吗？
2017/02/13
哮喘存在着不同的表型，且不同表型对治疗的反应可能不同，因此我们需要开拓新型的吸入型治疗方法，这些方法不限于现有的短效ß2受体激动剂(SABA)、长效ß2受体激动剂（LABA）和吸入糖皮质激素（ICS）等治疗手段。近期III期临床试验表明，噻托溴铵（一种长效的毒蕈碱样受体拮抗剂）治疗成人哮喘非常有前景。在这些哮喘患者数据中，两个最新的循证医学证据：1）评估LABA/ICS联合治疗控制不佳患者添加噻托溴铵的作用，结果显示，作为ICS/LABA治疗的一个补充：加用噻托溴铵组，需要口服激素的哮喘急性发作次数显著降低。2) ICS基础上增加噻托溴铵，与ICS增加LABA进行疗效对比。结果示，虽然LABA在改善哮喘患者生活质量方面略胜一筹，噻托溴铵对哮喘患者肺功能一些指标改善更佳，尽管这些差异很小。
目前临床特别关注噻托溴铵在儿童和年青哮喘中的治疗价值。这些研究中的第一个成果发表于2016年 J Allergy Clin Immunol杂志，其入选对象为中重度儿童哮喘和12-17岁的年轻患者，目的是评估ICS且未用白三烯拮抗剂(LTRA)治疗的患者中添加噻托溴铵的疗效。研究持续时间为24周。受试者必须为ICS治疗（有或无联合LABA或 LTRA）基础上仍然有症状、FEV1%=60-90%且具有≥12%的可逆性。24周时达到了预期主要观察终点，即在应用5μg噻托溴铵（1/日）后3小时FEV1峰值改善具有明显优势。进一步统计分析发现，与安慰剂对比，2.5μg噻托溴铵组即达到治疗优势，但相比5μg噻托溴铵而言疗效降低。次要终点：对使用急救药物或哮喘控制无显著差异。
近期发表于《欧洲呼吸杂志》的III期临床研究探讨了在更严重哮喘儿童中噻托溴铵的疗效。此研究的设计大致类似于先前的关于中重度哮喘的试验，招募有症状的儿童和年轻患者，他们的哮喘控制问卷（ACQ）平均得分≥1.5。然而，此研究也存明显不同的地方，包括研究持续时间为12周，患者需要高剂量的ICS和至少一种额外的控制性药物（LABA或 LTRA）。虽然此研究5μg噻托溴铵（1/日）治疗没有达到对FEV1改善的统计学意义结果，也未能进一步剂量分析，但在早晨及晚间用药前最高峰流速（PEF）有一些改善，ACQ评分上也有一些有益趋势。
儿科医生能从这两个大型临床研究中获得什么启示呢？首先，关于中重度哮喘儿童的研究表明，对此年龄段患者，噻托溴铵可能是临床上重要的支气管扩张剂。然而，必须指出的是，相对于LABA而言，这个试验并没有得出关于噻托溴铵更有利的结论。事实上，在中重度哮喘试验中，30%的儿童在进行试验之前或试验过程中必须停止LABA治疗，而这种治疗方式的改变在临床管理中并不常见。在更严重的儿童哮喘患者中噻托溴铵疗效不显著，这一点提醒人们，仅根据成年哮喘得出的研究结论不能直接应用于儿童哮喘。
为什么在儿童重症哮喘患者中噻托溴铵的支气管扩张剂的作用没有得到体现，其机制尚不清楚。也许这与重度和中度儿童哮喘中存在不同表型有关。另外，因为所有在重度哮喘试验中的儿童都继续使用他们的控制性药物，这可能提示ICS+LABA基础上加用噻托溴铵，并没有提供额外的获益。因此，在更多临床研究进行之前，噻托溴铵在儿童哮喘中的地位仍需进一步明确。
文献来源：
1.Grigg J.Tiotropium in paediatric asthma. Eur Respir J，2017 Jan 11;49(1). pii: 1602034. doi: 10.1183/13993003.02034-2016.
2.Hamelmann E, Bernstein JA, Vandewalker M, et al. A randomised controlled trial of tiotropium in adolescents with severe symptomatic asthma. Eur Respir J，2017，49: 1601100.
3.Hamelmann E, Bateman ED, Vogelberg C, et al. Tiotropium add-on therapy in adolescents with moderate asthma: a 1-year randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol，2016，138: 441–450.
目前临床特别关注噻托溴铵在儿童和年青哮喘中的治疗价值。这些研究中的第一个成果发表于2016年 J Allergy Clin Immunol杂志，其入选对象为中重度儿童哮喘和12-17岁的年轻患者，目的是评估ICS且未用白三烯拮抗剂(LTRA)治疗的患者中添加噻托溴铵的疗效。研究持续时间为24周。受试者必须为ICS治疗（有或无联合LABA或 LTRA）基础上仍然有症状、FEV1%=60-90%且具有≥12%的可逆性。24周时达到了预期主要观察终点，即在应用5μg噻托溴铵（1/日）后3小时FEV1峰值改善具有明显优势。进一步统计分析发现，与安慰剂对比，2.5μg噻托溴铵组即达到治疗优势，但相比5μg噻托溴铵而言疗效降低。次要终点：对使用急救药物或哮喘控制无显著差异。
近期发表于《欧洲呼吸杂志》的III期临床研究探讨了在更严重哮喘儿童中噻托溴铵的疗效。此研究的设计大致类似于先前的关于中重度哮喘的试验，招募有症状的儿童和年轻患者，他们的哮喘控制问卷（ACQ）平均得分≥1.5。然而，此研究也存明显不同的地方，包括研究持续时间为12周，患者需要高剂量的ICS和至少一种额外的控制性药物（LABA或 LTRA）。虽然此研究5μg噻托溴铵（1/日）治疗没有达到对FEV1改善的统计学意义结果，也未能进一步剂量分析，但在早晨及晚间用药前最高峰流速（PEF）有一些改善，ACQ评分上也有一些有益趋势。
儿科医生能从这两个大型临床研究中获得什么启示呢？首先，关于中重度哮喘儿童的研究表明，对此年龄段患者，噻托溴铵可能是临床上重要的支气管扩张剂。然而，必须指出的是，相对于LABA而言，这个试验并没有得出关于噻托溴铵更有利的结论。事实上，在中重度哮喘试验中，30%的儿童在进行试验之前或试验过程中必须停止LABA治疗，而这种治疗方式的改变在临床管理中并不常见。在更严重的儿童哮喘患者中噻托溴铵疗效不显著，这一点提醒人们，仅根据成年哮喘得出的研究结论不能直接应用于儿童哮喘。
为什么在儿童重症哮喘患者中噻托溴铵的支气管扩张剂的作用没有得到体现，其机制尚不清楚。也许这与重度和中度儿童哮喘中存在不同表型有关。另外，因为所有在重度哮喘试验中的儿童都继续使用他们的控制性药物，这可能提示ICS+LABA基础上加用噻托溴铵，并没有提供额外的获益。因此，在更多临床研究进行之前，噻托溴铵在儿童哮喘中的地位仍需进一步明确。
文献来源：
1.Grigg J.Tiotropium in paediatric asthma. Eur Respir J，2017 Jan 11;49(1). pii: 1602034. doi: 10.1183/13993003.02034-2016.
2.Hamelmann E, Bernstein JA, Vandewalker M, et al. A randomised controlled trial of tiotropium in adolescents with severe symptomatic asthma. Eur Respir J，2017，49: 1601100.
3.Hamelmann E, Bateman ED, Vogelberg C, et al. Tiotropium add-on therapy in adolescents with moderate asthma: a 1-year randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol，2016，138: 441–450.
（南方医科大学南方医院 袁亚飞 赵海金）
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