难治性哮喘的“过敏原”再审视：从精准识别到全方位管理策略的进阶之路

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谢华
北部战区总医院 110016

    在临床实践中，我们常面临这样的困境：尽管已为患者优化了吸入治疗方案，反复核查了用药依从性，但部分哮喘患者仍然症状频发，急性加重反复出现，生活质量严重受损，这便是难治性哮喘（亦称重度哮喘）的典型写照。根据国际严重哮喘登记（ISAR）数据及《重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）》，这部分患者虽然只占哮喘人群的5%-10%，却消耗了超过50%的医疗资源，构成了临床管理的核心挑战【1, 2】。

    在探寻其难治根源时，除常见的依从性、合并症、误诊等因素外，一个核心内因常被低估或未被系统干预，即“过敏”。传统观念中，过敏多被视为急性发作的触发因子。然而，现代研究揭示，对于相当一部分难治性哮喘患者而言，过敏已超越“触发”角色，演变为一种持续存在的 “过敏负荷” ，是驱动其持续气道炎症、气道高反应性乃至重塑的核心病理基础【3】。本文旨在系统再审视这一“过敏原”，构建从识别、评估到全方位管理的临床策略框架。

    一、概念更新：“过敏负荷”作为核心驱动

    “过敏原”在难治性哮喘中的本质，可理解为动态的“过敏负荷” 。它由多重维度构成：
    1.  免疫记忆负荷： 持续的过敏原暴露导致过敏原特异性Th2细胞/2型固有淋巴细胞（ILC2）形成长期免疫记忆，使气道处于“预激活”的过敏状态【3】。
    2.  炎症负荷： 慢性过敏原暴露驱动嗜酸粒细胞（Eos）、肥大细胞等持续活化，白介素（IL）-4、IL-5、IL-13等2型细胞因子水平升高，形成顽固的2型炎症环境【4-5】。
    3.  致敏谱与抗体负荷：多重过敏原致敏、高水平的血清总IgE及特异性IgE（sIgE），尤其是sIgE的累积水平，与更严重的临床表型相关。国内研究提示，sIgE累积水平可能与奥马珠单抗的治疗反应存在关联【6】。
    4.  共病负荷： 同时存在的过敏性鼻炎、特应性皮炎、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉等，不仅是共病，更是全身性2型炎症的体现，共同加重整体疾病负担【7-8】。

    高“过敏负荷”与更频繁的急性发作、更差的肺功能、更困难的口服糖皮质激素（OCS）减量以及更差的生活质量显著相关，是导致哮喘“难治”的关键内在因素【1, 9】。

    二、系统性识别与精准评估：量化“过敏负荷”

    有效的管理始于精准的识别与评估。这一过程需超越简单的病史询问，进入系统化、定量化阶段。

    1. 系统性识别：
    应遵循《重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）》的流程，首先严格排除非哮喘、确认诊断，并评估合并症与治疗依从性【1】。对于疑似过敏驱动的患者，需重点关注其症状的环境/季节关联性、个人或家族特应性疾病史。同时，应用患者报告结局（PROs）工具，如中文版莱斯特咳嗽问卷，全面评估症状对生活质量的真实影响【10】。

    2. 精准评估与“负荷”量化：
    1) 过敏原特异性评估：进行血清sIgE检测和/或皮肤点刺试验，明确致敏谱。关注多重致敏模式及sIgE的累积水平，它们可能比单一过敏原阳性更能反映免疫系统的致敏强度和广度【6】。未来，过敏原组分解析有望进一步区分交叉反应与主要致敏原。
    2) 炎症表型生物标志物：血液嗜酸粒细胞计数和呼出气一氧化氮（FeNO）是评估2型炎症负荷的核心、便捷的指标。它们不仅是诊断分型的关键，更是选择抗IL-5/R、抗IL-4Rα等生物制剂的直接依据【4, 7】。值得注意的是，这些标志物存在动态变化，需反复监测。学术界正积极探索如IL-18等新的生物标志物，以更精细地区分亚型并预测治疗反应【11, 12】。
    3) 多维评估：必须系统评估上下气道及皮肤特应性共病。共病的存在不仅影响症状，也强烈提示治疗策略的选择。此外，心理障碍在重度哮喘患者中常见，显著影响疾病控制，评估时应予以关注【13-14】。

    三、构建全方位、阶梯化的管理策略

    基于对“过敏负荷”的量化评估，管理策略应从传统的单一阶梯治疗，转向一个融合了基础治疗、靶向干预、对因治疗和物理干预的多维整合模式。

    1. 强化基石：优化基础治疗与整体健康管理
    规范使用高剂量吸入性糖皮质激素联合长效β2受体激动剂是基石。对于急性重度发作，静脉硫酸镁可作为有效的辅助治疗选择【15】。针对性的过敏原回避措施仍具价值。同时，应关注患者的全身状态，如维生素D营养状况（可能影响气道重塑【16】）及体重管理（肥胖是重度哮喘的重要共病【14】）。

    2. 靶向“下游”炎症通路：生物制剂的精准应用
    生物制剂可直接拮抗导致“过敏负荷”病理效应的关键细胞因子或免疫球蛋白，是实现疾病控制甚至临床缓解的核心手段【17-18】。
    1) 抗IgE（奥马珠单抗）：适用于明确过敏原致敏、血清IgE升高的重度过敏性哮喘患者。其能有效减少急性发作、改善生活质量，并有助于OCS减量【19】。需注意，基线嗜酸粒细胞计数过高等因素可能影响其单药疗效【20】。
    2) 抗IL-4Rα（度普利尤单抗）：通过阻断IL-4和IL-13信号，对伴有2型炎症标志物升高的哮喘患者疗效显著，尤其对合并特应性皮炎或慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉的患者具有独特优势，国内真实世界研究已证实其疗效【7, 8】。
    3) 抗IL-5/5R通路药物（美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗等）：对于血液嗜酸粒细胞计数显著升高的患者，能强力降低嗜酸粒细胞炎症，显著减少急性发作【4,5,21】。
    4) 抗TSLP（替泽利珠单抗）：作用于炎症更上游的“警报素”，对高Eos和非高Eos表型均显示出疗效，为生物标志物不明确或表型复杂的患者提供了新选择【22, 23】。
    选择生物制剂时，应遵循“匹配表型、追踪标志物、关注共病”的原则，进行个体化决策【24,25】。

    3. 靶向“上游”病因：过敏原特异性免疫治疗的定位
    过敏原特异性免疫治疗是目前唯一可能改变过敏性疾病自然进程的对因疗法。对于过敏原明确（尤其是尘螨）、哮喘处于相对稳定期的患者，AIT能带来长期获益【3】。当前的前沿探索在于其与生物制剂的联合应用，例如，抗IgE治疗可降低致敏状态，可能提高患者对AIT的耐受性和安全性，为实现更深入的对因治疗创造条件【26】。

    4. 干预重塑的气道：支气管热成形术的价值
    对于经过充分药物治疗后仍控制不佳，且存在显著气道平滑肌增生的重度哮喘患者，支气管热成形术作为一种非药物的物理干预手段，能通过减少气道平滑肌数量，持久降低气道收缩能力，从而显著减少重度急性发作和住院风险。中国真实世界研究表明其长期（如2年）疗效与安全性良好【27-29】。

    四、总结与展望：迈向“临床缓解”的新时代

    对难治性哮喘“过敏原”的再审视，推动着管理理念的深刻变革。我们正从经验性治疗转向基于“过敏负荷”精准评估的个体化策略。未来，随着更多新型生物制剂（如针对IL-33、TSLP等上游靶点的药物【22,30】）的涌现，以及生物信息学、多组学技术在挖掘生物标志物和预测模型中的应用【11, 31】，我们有望实现更精细的患者分型。治疗目标也从单纯的症状控制，升华至追求 “临床缓解” ——即症状消失、肺功能正常、无急性发作、无需口服激素的理想状态【18, 32, 33】。

    总之，唯有深刻理解并系统干预难治性哮喘背后的“过敏根源”，我们才能为患者绘制出清晰的疾病画像，从而组合最有效的治疗武器，引领他们从反复发作的困境，走向长期稳定与高质量生活的彼岸。

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    参考文献
[1] 中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会, 中国哮喘联盟. 重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）. 中华医学杂志. 2024. 104(20): 1759-1789.
[2] Wang E, Wechsler ME, Tran TN, et al. Characterization of Severe Asthma Worldwide: Data From the International Severe Asthma Registry. Chest. 2020. 157(4): 790-804.
[3] Agache I, Akdis CA, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines-Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021. 76(1): 14-44.
[4] 谢佳星, 赖克方. 重视嗜酸性粒细胞性重度哮喘的治疗. 国际呼吸杂志. 2025. 45(08): 670-680.
[5] Fricker M, Harrington J, Hiles SA, Gibson PG. Mepolizumab depletes inflammatory but preserves homeostatic eosinophils in severe asthma. Allergy. 2024. 79(11): 3118-3128.
[6] 柯华, 王可, 王丽雯. 呼吸道过敏原特异性IgE累积水平与重度哮喘奥马珠单抗治疗反应性的关系. 中华肺部疾病杂志（电子版）. 2023. 16(05): 624-629.
[7] 李游, 林慧敏, 张筱娴, 欧昌星, 谢佳星, 张清玲. 度普利尤单抗治疗重度哮喘初步疗效的临床观察研究. 中华结核和呼吸杂志. 2023. 46(09): 909-915.
[8] 曹诗荷, 王晓红. 度普利尤单抗治疗儿童2型哮喘的研究进展. 国际儿科学杂志. 2025. 52(06): 395-399.
[9] Busse WW. Consequences of severe asthma exacerbations. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2023. 23(1): 44-50.
[10] 黄雪梅, 陈雪芬, 杨美玲, 何志义, 邓静敏. 中文版莱斯特咳嗽问卷在成人重度哮喘患者慢病管理中的应用. 中华健康管理学杂志. 2022. 16(06): 378-381.
[11] 肖照明, 晏鑫, 李菲, 肖康文, 刘光辉. 综合生物信息学分析探索与哮喘严重程度相关的生物标志物. 中华预防医学杂志. 2023. 57(09): 1458-1468.
[12] Thawanaphong S, Nair A, Volfson E, Nair P, Mukherjee M. IL-18 biology in severe asthma. Front Med (Lausanne). 2024. 11: 1486780.
[13] 张荷连, 刘禹, 李丹妮等. 心理障碍对重度哮喘患者的疾病控制及生活工作质量的影响. 中华肺部疾病杂志（电子版）. 2023. 16(04): 589-591.
[14] Sharma V, Cowan DC. Obesity, Inflammation, and Severe Asthma: an Update. Curr Allergy Asthma Rep. 2021. 21(12): 46.
[15] 钟枝梅, 王增睿, 柒胜, 李超乾, 杨霞. 硫酸镁治疗成人急性重度哮喘患者的有效性和安全性：一项Meta分析. 中华危重病急救医学. 2024. 36(12): 1256-1260.
[16] 李芳, 阿选德, 马明铭, 关英, 杨慧, 李军. 补充维生素D对重度支气管哮喘患者气道重塑的影响. 国际呼吸杂志. 2020. 40(23): 1761-1765.
[17] Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic Therapies for Severe Asthma. N Engl J Med. 2022. 386(2): 157-171.
[18] Canonica GW, Blasi F, Carpagnano GE, et al. Severe Asthma Network Italy Definition of Clinical Remission in Severe Asthma: A Delphi Consensus. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023. 11(12): 3629-3637.
[19] 奥马珠单抗治疗过敏性哮喘专家组, 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的中国专家共识. 中华结核和呼吸杂志. 2018. 41(03): 179-185.
[20] 苏晓勇, 胡强, 杨勇刚, 宋本艳. 基线嗜酸粒细胞计数对重度哮喘患者对奥马珠单抗应答不佳的预测价值. 实用心脑肺血管病杂志. 2026. 34(02): 34-38.
[21] 郭素娟, 杨志成, 刘敏等. 本瑞利珠单抗治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘二例. 中华肺部疾病杂志（电子版）. 2025. 18(05): 841-843.
[22] Tezepelumab for treating severe asthma. 2023. London. National Institute for Health and Care Excellence (NICE).
[23] Brusselle G, Riemann S. Is Efficacy of Tezepelumab Independent of Severe Asthma Phenotype. Am J Respir Crit Care Med. 2023. 208(1): 1-3.
[24] 刘辉国. 合理使用生物制剂提升重度支气管哮喘的精准治疗. 国际呼吸杂志. 2023. 43(12): 1365-1370.
[25] Shah PA, Brightling C. Biologics for severe asthma-Which, when and why. Respirology. 2023. 28(8): 709-721.
[26] Mümmler C, Milger K. Biologics for severe asthma and beyond. Pharmacol Ther. 2023. 252: 108551.
[27] 农英, 林江涛, 陈昕, 龙虹羽, 李红雯. 真实世界重度支气管哮喘患者支气管热成形术后两年的效果评价. 中华医学杂志. 2020. 100(22): 1730-1735.
[28] 华欣, 丁明, 朱晓莉. 支气管热成形术在极重度支气管哮喘人群中的应用. 国际呼吸杂志. 2019. 39(02): 119-123.
[29] 赵宇波, 徐兴祥, 许文景, 彭思成, 王文艳. 支气管热成形术治疗重症支气管哮喘的作用机制及临床应用的研究进展. 国际呼吸杂志. 2022. 42(16): 1275-1280.
[30] de Diego Damia A, Martinez Valle AM. Antialarmins in Severe Asthma. Arch Bronconeumol. 2024. 60(1): 5-6.
[31] Pavord ID, Wechsler ME. Biomarker Profiles in Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2025. 13(7): 1690-1692.
[32] Pavord ID. Remission in the World of Severe Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2024. 210(7): 855-857.
[33] Thawanaphong S, Nolasco S, Nair P. Achieving remission in severe asthma. Chin Med J Pulm Crit Care Med. 2025. 3(2): 77-87.