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帕博利珠单抗治疗胸腺癌所致罕见严重不良事件一例(2022年第一期,第四部分更新,...

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发表于 2022-1-5 10:50 |显示全部楼层
本帖最后由 wjh 于 2022-1-26 11:14 编辑

   病例编号:2022.01

   本期坛主:南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)呼吸与危重症医学科  
         魏艳秋 医师 吉宁飞 主任医师、副教授 黄茂 主任医师、教授
   病例提供:南京市第二医院呼吸与危重症医学科
         白巧红 副主任医师 张新月 医师



病例摘要(第一部分)


   基本资料
   一般情况:患者,女性,50岁,于2021年02月17日收入南京市第二医院呼吸与危重症医学科。
   主诉:确诊胸腺癌1月余,发热3天
   现病史:患者1月余前胸痛,后于我院完善检查诊断为胸腺癌IVB(T2N2M1a),PS评分1分。2021-01-12 行“白蛋白紫杉醇400mg d1+卡铂480mg d1”化疗,化疗后患者出现恶心、呕吐、少量呕血、Ⅲ度骨髓抑制,予抑酸止血、升白细胞等治疗后好转。考虑患者化疗副反应较严重,肿瘤细胞PD-L1表达90%,02-07行“帕博利珠单抗200mg d1”免疫治疗,3天前(02-14)患者出现发热,体温约38℃,伴有明显口干,现为进一步治疗收治入院。        
   既往史:胃溃疡病史3月,曾正规抗HP治疗;干燥综合征病史1月,未行相关治疗。否认“高血压、糖尿病、冠心病”等慢性病史。否认“肝炎、结核、伤寒”等传染病史。
   个人史:否认烟酒史。
   婚育史及家族史:无特殊。
   查体:T 37.5℃(腋温),P 90次/min,R 20次/min,BP120/74mmHg
神志清楚,全身皮肤未见皮疹浅表淋巴结未及明显肿大,心肺查体(-),双下肢无水肿。
   入院前相关检查结果:
   1、胸部增强CT(2020-12-30,南京市第二医院):前上纵隔肿块(5.9×3.9cm),恶性占位可能,侵犯心包;纵隔及右肺门淋巴结肿大、转移可能;右肺胸膜、叶间胸膜多发结节,转移可能;两肺下叶胸膜下间质性改变。
   2、病理及免疫组化(2021-01-07,南京市第二医院):纵隔穿刺组织示硬化间质内见差分化恶性肿瘤;免疫组化标记结果支持肿瘤为中-低分化鳞状细胞癌,推测向鳞状细胞癌分化的胸腺癌来源。

   讨论:
   1、患者初步诊断考虑什么疾病?
   2、入院后下一步检查?

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发表于 2022-1-12 11:03 |显示全部楼层

RE: 帕博利珠单抗治疗胸腺癌所致罕见严重不良事件一例(2022年第一期,第二部分更...

病例摘要(第二部分)


   入院后相关检查结果:
   1、 常规检查
   ①血常规:白细胞:2.85×109/L ↓ ,血红蛋白:94 g/L ↓ , 血小板: 131×109/L
   ②生化:球蛋白:41.4 g/L ↑   
   ③凝血:D-二聚体 0.66mg/L↑
   ④肿瘤标志物:细胞角蛋白19片段 4.22ng/mL,神经元特异性烯醇化酶 16.9ng/mL,糖类抗原153 U/mL
   ⑤尿常规、粪常规、心肌酶谱、心电图未见明显异常
   2、感染指标
   ①CRP:10.17 mg/L ↑
   ②降钙素原:0.12 ng/ml ↑
   3、影像学检查
   胸部CT平扫:前纵隔占位,大小约39mm*32mm;前纵隔及两侧腋窝多发小淋巴结;两侧胸膜增厚;两下肺间质改变较前(2020-12-30)进展。



   讨论:
   1、该例目前诊断再如何考虑,还需要补充哪些检查?
   2、该患者发热的原因



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发表于 2022-1-19 10:37 |显示全部楼层

RE: 帕博利珠单抗治疗胸腺癌所致罕见严重不良事件一例(2022年第一期,第三部分更...

本帖最后由 wjh 于 2022-1-19 10:39 编辑

病例摘要(第三部分)


   诊断与治疗
   初步诊断可考虑:1、胸腺癌IVB期,T2N2M1a  2、干燥综合征 3、骨髓抑制(化疗后) 4、胃溃疡
   初步治疗方案:
   ① 甲泼尼龙片8mg qd + 硫唑嘌呤片 50mg bid 口服
   ② 哌拉西林他唑巴坦  2.5g q12h ivd  预防抗感染 (02-18 - 02-23)
   初步治疗后转归:
   02-17入院当天晚上患者发热38.9℃,后体温恢复正常;自02-25开始反复发热。02-26复查血常规、降钙素原、生化较前无明显变化。
   02-28复查胸部CT 较前02-17相仿,较2020-12-20脾大。
   03-01出现口干加重、双下肢乏力酸痛、食纳不佳




   讨论:
   1、患者反复中高热的原因?

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发表于 2022-1-26 11:06 |显示全部楼层

RE: 帕博利珠单抗治疗胸腺癌所致罕见严重不良事件一例(2022年第一期,第四部分更...

本帖最后由 wjh 于 2022-11-14 11:09 编辑

病例摘要(第四部分)


   进一步检查:
  ① 血常规(03-01):血小板: 59×109/L ↓ ,血红蛋白:111g/L ↓,白细胞:4.41×109/L   
  ② IL-6(03-01):119.0 pg/ml ↑  (<7 )
  ③ 降钙素原(03-01):25.29 ng/ml ↑
  ④ CRP(03-01):125.92 mg/L ↑
  ⑤ 肝肾功电解质(03-01):谷丙转氨酶 163.7 U/L ↑,谷草转氨酶513.2 U/L ↑,乳酸脱氢酶 2006 U/L ↑,尿素 11.99 mmol/L ↑ ,肌酐 75μmol/L,球蛋白:41.4 g/L ↑
(停止甲泼尼龙片 8mg qd + 硫唑嘌呤片 50mg bid 免疫抑制治疗)
生化(03-02):谷丙转氨酶138.7 U/L ↑,谷草转氨酶 769.2 U/L ↑,乳酸脱氢酶 4521U/L ↑,尿素 18.72 mmol/L ↑ ,肌酐 235 μmol/L,甘油三酯:3.17 mmol/L,球蛋白:41.8 g/L ↑
  ⑥ 凝血功能+纤溶检测(03-02):D-二聚体3.61 mg/L↑,纤维蛋白原0.37g/L ↓,纤维蛋白原降解产物 889.16 μg/mL ↑,INR2.55 ↑
  ⑦ G试验、GM试验 、内毒素测定(03-03):(-)
  ⑧ EB-DNA测定、巨细胞病毒DNA测定(03-03):(-)
  ⑨ 铁蛋白测定(03-03):铁蛋白 2000μg/L ↑
  ⑩ 自身免疫肝病抗体(03-04):抗核抗体(阳性)、Sp100(阳性)、其他(-)




   
   该病例最终诊断:1、噬血细胞综合征2、胸腺癌IVB期,T2N2M1a  3、干燥综合征 4、骨髓抑制(化疗后)5、胃溃疡
   继发性HLH诊断标准:符合以下8条指标中的5条:①发热;②脾大;③血细胞减少(两系/三系):Hb<90g/L,Plt<100 × 109/L,N <1.0 × 109/L且非骨髓造血功能减低所致; ④高甘油三酯血症>3mmol/L和/或低纤维蛋白原血症<1.5g/L;⑤在骨髓、肝脏或淋巴结里找到嗜血细胞; ⑥血清铁蛋白≧500ug/L;⑦NK细胞活性降低或缺如;⑧sCD25(可溶性白细胞介素-2受体)升高

   治疗:  VP-16:100mg × 3d  (白细胞下降考虑VP-16引起)
         地塞米松:15mg × 2w,7.5mg × 2w,   
         利奈唑胺 0.6g q12h + 比阿培南 0.3gq 8h
         保肝、升白、输血小板、输血浆、冷沉淀等对症治疗。





   患者口干、双下肢酸痛症状及各项实验室检测指标好转于03-31出院。

   总结与点评:

   噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome,HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH),其特征是细胞毒性淋巴细胞和巨噬细胞过度激活,导致细胞因子介导的组织损伤和多器官功能障碍(1)。按其发病机制分为原发性和继发性两大类 ,原发性HLH为常染色体或性染色体隐性遗传性疾病,多见于儿童,继发性HLH 原因众多,多见于病原菌感染、肿瘤、自身免疫疾病(2)。HLH预后较差,早期诊断和治疗对预后至关重要(1)。

   免疫检查点抑制剂(ICI)主要通过阻断共抑制信号过程激活T细胞,促进免疫介导的癌细胞消除来产生抗肿瘤免疫反应,而T细胞的过度激活正是大多数HLH的根本异常,但ICI引起HLH的具体机制尚不得知(3)。

   目前国内外广泛应用的HLH标准治疗方案主要有HLH-1994方案、HLH-2004方案,但主要针对的是原发性HLH,针对成人HLH的治疗方案仍有待探究(2)。有研究显示对于成人HLH的治疗使用HLH-94方案、HLH-2004方案可能导致过度治疗,引起不必要的治疗相关副作用,所以对于成人患者主张VP-16减量(4)。

   ICIs引起HLH对激素治疗的反应较好,单用激素治疗就可以控制HLH的的报道也有相关报道,对于ICIs引起HLH的最佳治疗方案仍有待探究(4,5)。


参考文献
1. Griffin G, Shenoi S, Hughes GC. Hemophagocyticlymphohistiocytosis: An update on pathogenesis, diagnosis, and therapy. BestPract Res Clin Rheumatol 2020;34:101515.
2. Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: Diagnostic andtherapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr BloodCancer 2007;48:124-31.3. Zhuang J, Du J, Guo X, et al. Clinical diagnosis andtreatment recommendations for immune checkpoint inhibitor-related hematologicaladverse events. Thorac Cancer 2020;11:799-804.4. La Rosee P, Horne A, Hines M, et al. Recommendations for themanagement of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Blood2019;133:2465-77.5. Chin CK, Hall S, Green C, et al. Secondary haemophagocyticlymphohistiocytosis due to checkpoint inhibitor therapy. Eur J Cancer2019;115:84-7.

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