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长效ß2受体激动剂口服制剂治疗支气管哮喘治疗有市场吗?

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发表于 2020-1-8 17:00 |显示全部楼层
本帖最后由 wjh 于 2020-1-8 17:05 编辑

长效ß2受体激动剂口服制剂治疗支气管哮喘治疗有市场吗?
--口服盐酸川丁特罗片治疗支气管哮喘的临床研究综述


孔灵菲
中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 110001

   支气管哮喘是全球范围内严重威胁人类健康的慢性呼吸道疾病之一,在过去的50年里,支气管哮喘的发病率急剧增加。目前全球有支气管哮喘患者3亿多人口,并以每15年增加50%的速度增长(1)。ß2受体激动剂作为支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等慢性呼吸道疾病的治疗药物之一,在业界得到极大的重视和发展。

   ß2受体激动剂是一种支气管扩张剂,能够激动分布在气道平滑肌上的ß2受体产生支气管扩张作用,改善喘息、咳嗽、呼吸困难等临床症状。按照ß2受体激动剂的药效持续时间可分为短效(作用持续4~6小时)和长效(作用时间持续12小时);按照给药方式可分为吸入给药(气雾剂、粉雾剂、雾化吸入剂)、口服给药和注射给药。吸入给药直接作用于肺部靶器官,起效快,全身副作用(如心悸、骨骼肌震颤等)比较小,但是吸入给药需要吸入装置来实现,价格比较贵。口服给药也是ß2受体激动剂常见的给药方式,使用比较方便,价格比较低廉,但是全身副作用相对比吸入给药明显。口服给药通常在服药15~30分钟起效,长效口服制剂疗效能持续8~12小时,可减少给药次数,用于控制夜间哮喘症状。注射给药因全身副作用较多,已很少使用。

   盐酸川丁特罗是2-氨基-2-芳基乙醇类长效ß2受体激动剂,是国家1.1类新药,由沈阳药科大学程卯生教授团队创新开发,锦州九泰药业有限公司投入研发,中国医科大学附属一院作为组长单位,组织国内17家医院进行临床试验研究,历经十余年,目前已完成I期、II期和III期临床试验。

   I期临床试验:在北大医院进行,老年组(年龄65~75)11名健康受试者,男性9例,女性2例,青年组(年龄18~29)共入组11名健康受试者,男性9例,女性2例,进行体内药代动力学研究。研究结果表明,对健康的中国受试者单次给药25~100μg是安全的,没有明显的不良反应(2)

   IIa期剂量探索临床试验:盐酸川丁特罗片治疗支气管哮喘有效性和安全性的随机双盲、不同剂量探索、多中心临床研究,在中国医科大学附属一院、中南大学湘雅第三医院和哈尔冰医科大学附属二院三个中心进行,纳入轻中度支气管哮喘患者72例,选择盐酸川丁特罗25μg、50μg、75μg三种剂量bid po给药,疗程10天,主要疗效指标为肺功能FEV1、FEV1/FVC、PEF、PEF变异率。结果表明盐酸川丁特罗50μg bid po是用于治疗支气管哮喘最有效、最安全的给药剂量(3)

   IIb期:盐酸川丁特罗片治疗支气管哮喘有效性和安全性的随机双盲、阳性药平行对照、多中心临床研究,以丙卡特罗做对照,在IIa3个中心基础上增加了哈尔冰医科大学附属一院、吉林大学附属二院和大庆油田总医院共6个中心,纳入轻中度支气管哮喘患者223例(实验组112例,对照组111例),给药方法均为50μg bid po,疗程10天。主要疗效指标为FEV1、PEF和FVC较基线对比的增加值。研究结果表明,川丁特罗50μg bid po与丙卡特罗50μg bid po比较,对于支气管哮喘的治疗效果相当,相关不良事件发生率实验组6.42%:对照组11.01%,,肌肉震颤实验组0例:对照组3例,盐酸川丁特罗副作用更少(4,5)

   III期:盐酸川丁特罗片治疗支气管哮喘有效性和安全性的随机双盲、阳性药平行对照、多中心临床研究,以丙卡特罗做对照,临床研究进一步扩大样本量,在17个中心纳入轻中度支气管哮喘患者732例(实验组367例,对照组365例),给药方法均为50μg bid po,疗程14天。主要疗效指标为FEV1较基线对比的增加值。研究结果表明,川丁特罗50μg bid po与丙卡特罗50μg bid po比较,对于支气管哮喘的治疗效果相当,相关不良事件发生率实验组9.55%:对照组9.4%,心悸实验组7例(1.97%):对照组12(3.42%),肌肉震颤实验组5例(1.40%):对照组9(2.56%),盐酸川丁特罗副作用更少(6)

   按照全球哮喘防治创议(GINA),口服的长效ß2受体激动剂并不是哮喘长期治疗的主流药物,在中国口服的长效ß2受体激动剂到底有没有应用市场?目前中国还属于发展中国家,还有广大的农村人口和城市的低收入人群,尽管GINA推荐长期吸入糖皮质激素联合长效ß2受体激动剂(ICS/LABA)做为支气管哮喘的首选治疗药物(7),但是因为长期用药价格昂贵,很多患者因经济原因用药依从性不好,一些患者对吸入装置掌握不好,或者放弃治疗,或者听信广告选择成分不明的邮购药物,导致哮喘失去控制,急性发作住院,误工误学,甚至危及生命。口服的长效ß2受体激动剂虽然不是哮喘长期治疗的主流药物,但是可以改善哮喘的喘息、咳嗽、呼吸困难等症状,如果与吸入激素联合使用也可以长期用药。对于环境因素刺激或者呼吸道感染诱发的气道高反应出现咳嗽、喘息样症状短期应用也会收到良好的治疗效果。且目前国内市场上口服ß2受体激动剂以日本大冢制药生产的丙卡特罗(美普清)为主,适应症有支气管哮喘、喘息性支气管炎、伴有气道反应性增高的急性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病等。该药儿科广泛应用,但是心悸、肌肉震颤的副作用相对较多。目前锦州九泰药业有限公司生产的盐酸川丁特罗口服片剂正在提交国家食品药品监督管理局申报药品上市,如果申报成功,盐酸川丁特罗将打破国内口服类ß2受体激动剂市场长期被日产丙卡特罗占据的局面,盐酸川丁特罗将为支气管哮喘患者的症状控制提供更多的用药选择。

参考文献
1. Azad MB, Coneys JG, Kozyrskyj AL, et al. Probiotic sup-plementationduring pregnany or infancy for the prevention of  athma and wheeze: systematic review and  meta-analysis [J]. Br Med J, 2013, 347: f6471.
2. Cui Y, Zhao X, Sun P, et al. Tolerability andPharmacokinetics of tranditerol hydrochloride tablets in healthy subjects aftera single dose as dministration [J].  ChinJ Clin Pharmacol (中国临床药理学杂志),2008, 24: 25-28.
3. Kong L, Yuan Y, Shao Y, et al. Efficacy and TolerabilityTratinterol hydrochloride Tablets in Bronchial Asthma: A Multicenter,Randomized, Double-Blind, Dose- Finding Clinical Trial [J]. Clin Ther, 2014, 36(9):1195-1204.
4. Kong L, Liu J, Gu G, et al. Efficacy and TolerabilityTratinterol hydrochloride Tablets in Bronchial Asthma: A Multicenter,Randomized, Double-Blind Clinical Trial [J].   Clin Ther, 2015, 37(6): 1248-1258.
5. Li K, Wang Y, Zhang L, et al.Simultaneous determination of trantinterol and its metabolites in rat urine andfeces by liquid chromatography-tandem mass spectrometry [J]. J Chromatogr B,2013, 934: 89-96.
6. Kong L, Zhao Y, Wang Y, et al. Efficacyand Tolerability Tratinterol hydrochloride Tablets in Bronchial Asthma: AMulticenter, Randomized, Double-Blind Clinical Trial.  J Asthma,2019, Oct.1-8
7.GINA, https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/06/GINA-2019-main-rport-June-2019-wma.pdf

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