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气道平滑肌可以作为慢性气道疾病生物标志物?(2019年第二期,最新)

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发表于 2019-5-10 15:05 |显示全部楼层
本帖最后由 wjh 于 2019-5-10 15:24 编辑

   病例编号:2019 02

本期坛主:南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科 李博厚 住院医师 赵海金 副主任医师
                中日友好医院呼吸与危重症医学科 农英 副主任医师  

病例提供:南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科 李博厚 住院医师 赵海金 副主任医师
                中日友好医院呼吸与危重症医学科 农英 副主任医师

摘要

   背景:重症哮喘和慢性阻塞性肺病(慢阻肺)管理上存在很大的挑战,尤其是当二者的临床特征比较相似时。因此准确地诊断和检测表型,对疾病精准治疗非常重要。该病例重点分析了使用支气管内镜活检组织学,特别是气道平滑肌作为生物标志物,在慢性气道疾病的价值。
   病情介绍:65岁,女性,既往吸烟史和儿童期轻度哮喘,诊断为重度慢阻肺。尽管使用了最高剂量吸入药物,病人仍然经常发生需要使用皮质类固醇的急性发作,并且在稍微运动时即感到呼吸困难。肺功能检查显示一秒率(FEV1 / FVC)为 43%,FEV147%,一氧化碳弥散能力降低,为预计值45%。CT显示过度通气,未见明显的肺气肿。定量CT显示肺气肿仅为9.35%(<-950亨氏单位)。支气管镜活组织检查进一步确定组织病理特点,结果显示气道粘膜特点与典型的哮喘表现一致。因为病人不符合单克隆抗体的治疗的入选标准,患者接受了支气管热成型术(BT)治疗,经过6月治疗,病人临床症状明显改善,BT治疗以来未再发生急性加重。
   结论:在精准医学时代,气道平滑肌组织学是一种未被充分利用的生物标志物,在检测气道疾病表型中具有重要作用。
   关键词:气道平滑肌,哮喘,支气管镜检查,慢性阻塞性肺疾病,支气管镜活组织检查

全文

   背景:哮喘和慢性阻塞性肺病(慢阻肺)经常同时存在,表现为重叠特点,尤其在疾病发展的晚期。如果病人使用了最大程度的常规治疗,症状仍难以控制,新的治疗方法给病人带来了希望,包括用于中重度哮喘的单克隆抗体和支气管热成型术(BronchialThermoplasty,BT),以及用于慢阻肺的支气管内瓣膜术。因此正确的诊断和疾病表型区分对于治疗策略选择具有重要意义。该病例是一例在使用支气管镜活组织检查确诊后,新的治疗策略BT对病人获得额外疗效的典型案例。
   病情介绍:65岁女性,诊断慢阻肺,呼吸困难评分持续MRC 4级,转诊上级医院。既往病史:33包年吸烟史,已戒烟1年,儿童时期有轻度哮喘病史和轻度肺功能障碍。过去12个月内,除了多个疗程的口服皮质类固醇激素外,还有两次住院治疗。患者一直坚持服用药物,包括布地奈德/ 福莫特罗 800 / 24mcg,环索奈德 320μg,阿地溴铵322μg,茶碱缓释剂600 mg和多西环素50mg/日。此外,每天早上雾化使用5毫克沙丁胺醇,白天再使用6-8喷沙丁胺醇。
   实验室检查:生命体征正常,体重指数为25,呼吸室内空气下血氧饱和度为95%。无杵状指,胸部过度充气,无呼吸罗音。
   肺活量测定显示重度气流阻塞,一秒率为43%,FEV1%为47%(0.86 L),具有部分支气管扩张剂反应(支扩剂后FEV1改善15.6%,增加130 ml)。残气量(RV)增加了189%残气量与肺总量的比率为55%。单次呼吸测量的一氧化碳弥散能力为8.2ml / mmHg / L或预测值45%。因SpO2大于90%时,未测量动脉血气,血清标准碳酸氢盐为26mmol / L。呼出气一氧化氮(FENO)25ppb。外周血嗜酸性粒细胞计数为200个/μL,IgE为164 IU [0-200],对烟曲霉的血清特异性IgE升高,对其他过敏原(包括草和尘螨)阴性。血红蛋白水平为145g/L。计算机断层扫描肺血管造影(CTPA)未检测到肺栓塞,同时也证实肺部的过度充气,肺气肿不明显。
   患者经过肺康复治疗,虽然仍感劳力性呼吸困难,症状较前有所改善。在重新评估时,设想患者是否可以从其它治疗例如支气管内肺减容术中获益。肺减容术要求定量CT评估肺气肿分布和裂隙完整性,结果显示,尽管在左下叶中观察到更为明显的肺气肿变化,该病人表现相对较少的肺气肿(具有< -950 亨氏单位,提示低衰减,占9.35%)。由于该结果并不明确支持慢阻肺的诊断,作者通过内镜从左下叶获得粘膜组织进一步评估,使用了2.8mm通道的支气管镜(Olympus BF-ITH190,奥林巴斯澳大利亚),从LB8 / 9的亚段隆突获得4个约5mm的活检组织。组织病理学显示非常明显的平滑肌肥大(图1)和哮喘典型的基底膜显著增厚。此外,由于吸烟引起的鳞状化生是显而易见的。

                  

   图1:a:支气管内镜活检显示了支气管上皮层(黑色箭头),其下方有明显的上皮下基底膜增厚(白色箭头)和平滑肌肥大(黑色箭头)。苏木精和伊红(H&E)染色,放大200倍。b:支气管内活组织检查的三色染色,突出了增厚的上皮下基底膜(蓝色染色,白色箭头)。还显示了支气管上皮层(黑色箭头)和下面的平滑肌束(黑色箭头)的鳞状化生。放大200倍考虑支气管镜活检组织的直接结果,治疗方法开始转向用于重症哮喘疗法。该患者不符合澳大利亚抗IgE或抗IL-5单克隆抗体的资助标准,符合BT治疗的适应证。患者接受了三次BT治疗,整个治疗过程没有并发症发生,并且符合标准流程技术[1]
   BT治疗后6个月,ACQ评分(哮喘控制问卷评分)从基线值3.0降至1.6。ACQ评分1.5分表示哮喘得到良好控制,0.5的变化被认为具有临床意义。日常沙丁胺醇的使用量降至0.5喷/天。未发生需要抗生素或皮质类固醇的情况重度急性发作。支气管舒张前的FEV1从47%略微改善至52%,并且RV从预测的189%显著改善至152%。这些结果均显示该例患者从BT治疗中明确获益。

  讨论和结论
   哮喘和慢阻肺是常见的慢性疾病,当处于严重阶段时,对患者和临床医生都构成重大的管理挑战。幸运的是,随着单克隆抗体和新型介入技术的出现,过去十年中患有严重疾病的患者可获得的治疗办法大大增加。重症哮喘和慢阻肺在疾病终末期治疗策略上明显不同,然而这两种病症的临床表现中可能存在明显重叠。因此,这些新的治疗选择都是基于准确的诊断和表型判断。
   作者提供的这个病例[2],支气管内镜活检病理结果显著改变了临床治疗策略。与之前的慢阻肺临床诊断不同,支气管镜活检最终帮助确定了哮喘的诊断。这再次强调准确表型鉴定在慢性气道疾病中的重要性,这一方面可以帮助指导类似病人治疗,同时也提醒临床及研究人员,准确表型区分并不容易。
   支气管镜活检技术在很多单位可以常规开展,但通过内镜技术获取病理学指导慢性气道疾病治疗并不常规使用。早在1960年内镜技术就被证明对于区分哮喘和慢性支气管炎很有价值,其中哮喘患者在固有层中有许多嗜酸性粒细胞[3]。广为接受的是,哮喘病理特征包括气道平滑肌明显增生和网状基底膜增厚[4,5]。然而,不同的研究及临床实践也会带来不同结果。有报道使用支气管镜进一步评估难治性哮喘表型,可以成功筛选出用奥马珠单抗治疗的患者[6]。也有研究指出,对于哮喘和慢阻肺的组织学解释和定义,存在相当大的主观差异[7]。总体而言,该领域缺乏大规模的临床试验。
   在过去,小尺寸的支气管内活检组织导致结果解释困难。现在,由于采用宽通道支气管镜和较大镊子,使获得充分的实质性组织成为可能。另一种方法为从粘膜冷冻活检中获得更大的诊断标本[8]
   个性化、精准化治疗是哮喘治疗的新方向,越来越多的生物标志物已经在临床实践中使用。在重症哮喘和慢阻肺表型确定中,必须综合评定,避免单一指标,需结合既往病史、临床症状,可获得的生物标志物,如外周血嗜酸粒细胞、FENO、肺功能指标及弥散能力。当非侵入性评估仍然令人困惑时,使用气道组织学来进一步确定气道疾病的表型,尤其是在哮喘慢阻肺重叠(ACO),是未来努力的方向,也给临床带来新的挑战和机遇。  


参考文献
1.MayseML, Laviolette M, Rubin AS, Lampron N, Simoff M, Duhamel D, et al. Clinicalpearls for bronchial thermoplasty. J Bronchol. 2007;14(2):115–23.

2. ShaJ, Rorke S,Langton D.Airway smooth muscle as an underutilised biomarker: a casereport
BMCPulmonary Medicine (2019) 19:24 .https://doi.org/10.1186/s12890-019-0789-7
3.GlynnAA, Michaels L. Bronchial biopsy in chronic bronchitis and asthma. Thorax.1960;23:142–53.
4.GordonIO, Husain AN, Charbeneau J, Krishnan JA, Hogarth DK. Endobronchial biopsy: aguide for asthma therapy selection in the era of bronchial thermoplasty. JAsthma. 2013;50(6):634–41.

5.ArafahMA, Raddaoui E, Kassimi FA, Alhamad EH, Alboukai AA, Alshedoukhy AA, et al.Endobronchial biopsy in the final diagnosis of chronic obstructive pulmonarydisease and asthma: a clinicopathological study. Ann Saudi Med.2018;38(2):118–24.CrossRefGoogleScholar

6.GoodJT Jr, Kolakowski CA, Groshong SD, Murphy JR, Martin RJ. Refractory asthma:importance of bronchoscopy to identify phenotypes and direct therapy. Chest.2012;141(3):599–606.CrossRefGoogleScholar

7.BourdinA, Serre I, Flamme H, Vic P, Neveu D, Aubas P, et al. Can endobronchial biopsyanalysis be recommended to discriminate between asthma and COPD in routinepractice? Thorax. 2004;59(6):488–93.

8.HetzelJ, Eberhardt R, Herth FJ, Petermann C, Reichle G, Freitag L, et al. Cryobiopsyincreases the diagnostic yield of endobronchial biopsy: a multicentre trial.Eur Respir J. 2012;39(3):685–90.


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