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支气管哮喘不可逆气流受限的相关因素

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发表于 2013-3-5 09:39 |显示全部楼层
支气管哮喘不可逆气流受限的相关因素
杨雯娟 刘春涛
(四川大学华西医院呼吸内科 四川成都610041)
哮喘是一种慢性气道炎症性疾病,以发作性的喘息、胸闷、气紧、咳嗽为主要临床表现,其根本的病理生理改变为气道阻塞和气流受限,哮喘的气流受限与COPD不同,大部分属于可逆性,其病理学基础主要包括气道平滑肌收缩、腺体分泌增加、气道壁水肿及血管充血等。经过适当的治疗后多数哮喘患者肺功能可恢复到正常水平【1】。但哮喘又是一种异质性明显的疾病,不同的哮喘患者其严重程度、自然病程以及对治疗的反应均存在明显差异。近来难治性哮喘引起了广泛的关注,这部分患者虽然所占比例不高,但构成了哮喘疾病负担的很大一部分,也是造成劳动力损失、生活质量下降乃至伤残和死亡的主要原因。许多证据提示在难治性哮喘中存在一个特殊的类型,即不可逆性气流受限(irreversible airflow obstructionIAO)或固定性流受限(fixed airway obstructionFAO)。这类患者在临床上表现为持续性的气流受限,即使经过包括激素在内的充分治疗,肺功能仍不能得到恢复。
1、定义和机制
国外关于哮喘固定性气流受限的研究较多,但至今为止对其定义仍未达成共识,在各个研究中采用的标准亦不相同。Ulrik, Backer在一项对中到重度的非吸烟哮喘患者的研究将IAO定义为FEV1<80%预计值,吸入支气管舒张剂(沙丁胺醇)后改善率<9%的患者【2】;而Marco Contoli等进行的包括哮喘与COPD患者的一项5年前瞻性队列研究中,患者单次吸入200μg沙丁胺醇,同时口服强的松治疗15天,两次肺功能测试FEV1/FVC<70%,则诊断为IAO3 Anneke ten Brinke等的研究中IAO定义为:使用支气管舒张剂后,FEV1FEV1/FVC<75%预计值[4]。但是研究者也指出,该研究纳入的患者在参加本研究时已经使用吸入或口服糖皮质激素和长效 β2支气管扩张剂超过1年,这些患者的肺功能可能已达到较高水平,使用短效β2受体激动剂很难有进一步提高的空间,因此这一研究并不能完全反映这一组哮喘患者的气流受限是否真的不可逆。从理论上讲,引起气流受限的可逆性因素既包括平滑肌痉挛,也包括粘膜水肿、粘液分泌、炎性细胞浸润等,前一改变通过使用支气管舒张剂可以迅速逆转,而后一部分改变必须通过较长时间的抗炎治疗才可能缓解。因此要准确评估是否存在固定性气流受限,应当是比较充分治疗足够疗程之后肺功能的改变,而不是单纯根据一次支气管舒张试验的结果。实际上,早就有研究发现单次肺功能舒张试验的结果并不能预测哮喘患者对随后治疗的反应性。就目前而言,相当剂量的ICS/LABA可视为充分的治疗。我们在临床上也观察到部分舒张试验阴性的患者在ICS/LABA治疗1~3个月之后肺功能的确有显著的改善。然而,目前尚未见有临床研究采用这一标准评估气流受限的可逆性。
目前认为哮喘的不可逆性气流受限的主要机制为气道重构。气道重构可导致不可逆性气流受限及气道高反应性,慢性炎症过程中的细胞因子及炎症介质可刺激气道重塑的发生。对哮喘死亡患者进行尸检,发现包括粘液栓、基底膜增厚、平滑肌增生等一系列结构异常改变,可能与持续气流受限有关【5,6】。气道重塑一旦发生则很难逆转,但早期ICS治疗可能阻止其发生和进展。
2、发生率
尽管从概念上讲哮喘是一种可逆性气流受限的疾病,但多项研究发现在哮喘患者中不可逆性气流受限并不少见,Anneke ten Brinke等对132名非吸烟重症哮喘患者进行研究,结果发现约48.5%的患者符合IAO的标准[4]。而Ulrik等对92名非吸烟哮喘患者进行长达十年的随访调查,发现IAO发生率约为23%Vonk的一个的前瞻性研究平均随访了26年,结果显示226名哮喘患者中,无气流受限患者(NAO)约41%,可逆性气流受限(RAO)约占43%IAO占约占16%7】。各个研究中NAORAOIAO的构成比差异明显,可能与纳入对象的严重程度、是否吸烟、随访时间、IAO诊断标准等因素有关。IAO在哮喘患者中的确切发生率尚缺少大规模流行病学资料的依据。
3、危险因素
尽管有多项研究观察了哮喘的相关危险因素,其中不乏随访时间较长的前瞻性队列研究,但各研究结果不一致,存在较多争议。
3.1 性别
许多研究均涉及到哮喘患者性别与不可逆性气流受限的相关性,但研究结果存在许多争议。Weiss的研究结果显示:虽然男性患者更易患哮喘,但年轻女性患者出现严重哮喘及长期肺功能下降的概率更高【8】。而Lee等从著名的TENOR研究中得出的结论却是,除吸烟以及病程外,男性是IAO的另一危险因素【9】。性别与IAO的关系十分复杂,至今尚不明确,猜测与基因易感性或除吸烟之外的环境因素有关,但均未获证实。
3.2 非特应性和发病年龄
支气管哮喘最常见的临床表型为:儿童期发病、过敏性以及家族聚集现象。MooreAmelink等先后使用聚类分析的方法,研究结果均显示:儿童发病并具有明显的过敏倾向的哮喘患者多为RAO,而成年发病以及过敏倾向不明显的患者则易患IAO10,11】。有学者认为,非特应性哮喘为一种特殊类型哮喘,其致病因素及发病机制可能与病毒、非典型细菌及真菌感染有关【12】。近期发表在AJRCCM的一项研究也证实了烟曲霉菌与肺功能下降有关【13】。
3.3气道炎症类型
哮喘是一种由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞等多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症疾病,嗜酸性粒细胞是主要的效应细胞。Anneke ten Brinke等发现,存在不可逆性气流受限的哮喘较对照组诱导痰嗜酸粒细胞明显升高,为IAO的独立危险因素,痰嗜酸性粒细胞>2%的患者IAO的发生率明显升高于痰嗜酸粒细胞<2%的患者【6】。另外,支气管活检发现在嗜酸粒细胞浸润为主的哮喘中,支气管基底膜增厚、支气管基底膜网状组织增厚以及支气管平滑肌的肥大更加明显。据认为嗜酸粒细胞分泌的嗜酸粒阳离子蛋白( eosinophil cationicprotein, ECP)可以引起气道上皮细胞破坏, 诱导肥大细胞释放组胺, 嗜酸粒细胞可刺激纤维原细胞激活并促进TGFβ-1产生,加速气道重构,促进固定性气流受限的形成。另外,1999Wenzel 等【14】曾报道在重症哮喘患者的支气管黏膜存在明显的中性细胞浸润,在2007DominickE. Shaw等也发现哮喘患者气道中性粒细胞炎症与不可逆气流受限关系密切【15】。就目前而言,究竟是嗜酸粒细胞还是中性粒细胞在在不可逆性气流受限中扮演更重要的角色尚待进一步研究。
3.4 气道高反应性
气道高反应性(AHR)是哮喘的主要的生理学特征。钟南山等对一组存在AHR 的学生进行随访研究,发现无症状但存在AHR的学生有20%2年内会发展为哮喘,且PD20≤3. 2μmol(组胺)的无症状AHR者在2年内发展为哮喘的机率可高达45%,无症状AHRPD20 值越低越易发展为哮喘【16】。那么在确诊为哮喘的患者中,气道反应性的严重程度与患者肺功能的下降是否存在相关性?早在上个世纪60年代荷兰的Grol等就开始了一项前瞻性研究,对119名儿童过敏性哮喘患者进行了长达30年的随访,结果发现儿童时期严重的气道高反应性是成年早期(22~32岁)肺功能下降的独立危险因素【17】,而肺功能下降速率较快与固定性气流受限形成有关。Anneke ten Brinke等对136名非吸烟重症哮喘患者进行研究也得出了类似结论[6]
3.5 支气管舒张试验可逆性
早期UlrikBacker92名非吸烟中-重度哮喘患者进行了一项平均随访10年的纵向研究,在入组及随访时分别予5mg沙丁胺醇作支气管舒张试验,发现IAORAO组气道可逆性差异明显,证实患者入组时气道可逆性越大,则随后出现不可逆性气流受限的风险越高。研究者注意到这组IAO患者开始抗炎治疗时间较晚且早期使用ICS的剂量明显低于哮喘治疗指南推荐剂量【4】。他们据此认为,较高的气道可逆性与IAO的相关性提示早期、足量、充分的抗炎治疗对于阻止患者肺功能恶化是必要的。2003Vonk等在Thorax上发表了一项对228名哮喘患者随访21~33年的研究结果,与UlrikBacker的结果相反,他们采用5mg甲硫酸丙铵(thiazinamium methylsulphate)作支气管舒张试验,发现气道可逆性越小,患者更易出现IAO7】。研究者分析可能与使用支气管舒张剂不同(本实验吸入)、随访时间以及纳入人群有关,如UlrikBacker的研究中仅纳入非吸烟患者且患者平均年龄均较大。
3.6 阿司匹林敏感性
学者将阿司匹林诱发的呼吸系统疾病统称为阿司匹林加重呼吸系统疾病(AERD),其主要特点为:慢性嗜酸性鼻窦炎、鼻息肉、阿司匹林不耐受。存在AERD的哮喘患者多为重症哮喘,常有明显的气道重构,伴有弥散功能下降【18】。Kimberly等人对459AERD2848例非阿司匹林敏感性哮喘患者进行比较研究,发现AERD患者鼻窦内出现的纤维化、增生以及息肉形成与FEV1和弥散功能的降低之间存在相关性,提示上下气道可能存在相同的病理改变。他们据此认为,对阿司匹林高敏可能与哮喘的严重性以及上下气道的重构有关,是否对阿司匹林敏感可以作为哮喘患者是否有发展成固定性气流受限的预测因素【19】。
3.7 鼻炎
早期虽然有研究结果显示同时患哮喘与鼻窦炎的患者,鼻炎越重哮喘也越严重【20】,且患者鼻窦炎控制不佳,也会影响哮喘的治疗【21】。但韩国的一项研究显示,没有鼻炎的患者(既往无过敏性鼻炎病史,无鼻塞、鼻痒、打喷嚏、流涕、鼻后滴流感症状),发生不可逆性气流受限的可能性更大【22】。其具体机制尚不明确,研究者认为可能与哮喘病程中鼻炎的自愈有关。基于哮喘临床特点的异质性,他们还大胆推测这一现象可能为韩国患者特有,这类无鼻窦炎的哮喘类型可能有特殊的发病机制,明确这一机制可能为发现新的哮喘治疗措施提供线索。
3.8 吸烟
在众多危险因素中,是否吸烟及吸烟量多少是研究较多的危险因素。在韩国的一项多中心、前瞻性、观察性的队列研究中,研究者以吸烟量5包年为标准,发现IAORAO组之间差异明显(P=0.003),多变量分析显示吸烟是最主要的的危险因素,OR值为6.622】。有研究发现,主动吸烟以及被动吸烟的健康成人即使在戒烟6月后,气道反应性仍存在【23】。吸烟可使细支气管上皮细胞TGF-1蛋白和mRNA表达明显增强,体外试验采用香烟烟雾提取物刺激细支气管上皮细胞也有类似发现,说明香烟烟雾可以通过刺激TGFβ-1的表达增加促进上皮的修复与再生,最终导致气道重塑。而气道重塑是形成IAO的最重要的机制。除此之外,吸烟还可加重哮喘气道炎症或改变炎症类型,如使中性粒细胞增多,TNF-α水平上升等等。吸烟患者对糖皮质激素治疗不敏感,而戒烟有助于提高治疗效果改善哮喘控制。
3.9 基因
哮喘是一种多基因遗传病,双胞胎及家系研究证实哮喘的发生有明显的基因效应。已有多个基因被报道与气道高反应性以及哮喘有关,其中研究较多的是ADAM33ORMDL3CHI3L1ADAM33 属于 ADAMs 家族,编码一种多功能基质金属蛋白酶, 与气道上皮细胞的修复有关。ADAM33 功能和作用目前还不十分清楚,它选择性表达于间充质细胞, 与气道平滑肌细胞和成纤维细胞功能异常有关, 推测与上皮间充质单元转换、AHR 和气道重塑有关。研究发现上皮细胞ADAM33 基因的表达水平可能与小气道重塑有关【24】。Moffat等在英国及德国儿童中开展了一项哮喘相关基因的研究,他们采用全基因组关联研究方法,发现17q21基因座标记与儿童哮喘存在较强相关【25】,并进一步证实了这些标记与ORMDL3基因的转录水平呈持续强烈的相关性,最终认为ORMDL3基因的表达水平决定儿童哮喘的易感性。Ober等的研究发现CHI3L1基因与哮喘患者血清YKL-40水平和肺功能改变具有相关性,推测可以作为哮喘的生化指标【26】。ORMDL3基因以及CHI3L1基因与哮喘的易感性关系较明确,但二者与IAO的关系尚未有较多报道,需要进一步探讨。
哮喘的异质性决定了哮喘表型的多元化,不可逆性气流受限是一种特殊的哮,此类患者对治疗反应性差,急性加重频率、住院率及死亡率高,肺功能下降速率快,对家庭及社会带来了巨大负担。对已经形成的固定性气流受限,现有的治疗手段效果不佳,因此加强对危险因素的研究,早期进行干预,避免相关暴露,对改善这类哮喘患者的长期转归具有重要的意义。
参考文献
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发表于 2013-3-21 22:49 |显示全部楼层
愿该类文章多些,为基层哮喘的控制不佳,提供依据。谢谢楼主。
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发表于 2013-3-25 15:47 |显示全部楼层
求一个医生的电话,本人邮箱326922370@qq.com
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发表于 2013-3-28 07:39 |显示全部楼层
拜读了,很有意义
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发表于 2013-4-1 22:05 |显示全部楼层
气道重塑的地位?
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发表于 2013-4-4 23:07 |显示全部楼层
看起来不错,谢谢分享
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发表于 2013-9-9 10:40 |显示全部楼层
不错的文,希望以后类似的文多点;以后工作也注意一下,看看有多少类似的
快乐过每一天
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