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不同T细胞亚型在哮喘与COPD中的作用机制

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发表于 2009-5-25 14:32 |显示全部楼层
 

不同T细胞亚型在哮喘与COPD中的作用机制

于化鹏

    南方医科大学珠江医院呼吸科(510282)

 

在哮喘和COPD中启动不同炎症过程的免疫反应机制,是由不同类型的免疫细胞介导,T淋巴细胞在这两种疾病中都有至关重要的作用,目前已经认识到,这两种疾病的炎症涉及不同的T细胞亚型,导致不同的炎症和结构改变。更深入理解哪一种免疫细胞参与炎症反应,将来可能引导新的和更特异的气道疾病治疗方法的产生。


Th1/Th2细胞: 

哮喘患者气道中CD4+T细胞数量增加,其主要是2型辅助T细胞(Th2),而在正常气道是1型辅助T细胞(Th1)占主要地位。Th2细胞通过分泌细胞因子IL-4、IL-13、IL-5和IL-9,在过敏性炎症反应中起到一个核心作用。IL-4、IL-13促使B细胞生产IgE,IL-5单独负责骨髓嗜酸性粒细胞的分化,IL–9能吸引并引起肥大细胞的分化,因此它们的调控是一个深入研究的领域。

转录因子GATA3对未分化致敏的T细胞分化为Th2细胞起了重要作用,它还调节Th2型细胞因子的分泌。与正常人相比,哮喘患者气道内的GATA3+ T细胞数量也相应的增加。T细胞的GATA3通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)P38信号通路产生磷酸化并激活,激活的GATA3接着从胞浆转移到细胞核,从而激活转录基因。T细胞中表达的GATA3受转录因子STAT6的调节,而STAT6又受IL-4受体激活的调节。

就Th1细胞的分化和Th1型细胞因子IFNγ的分泌而言,T-bet是关键的转录因子。与非哮喘个体相比,哮喘患者气道内T细胞表达T-bet减少。T-bet磷酸化后,能和GATA3结合从而阻止GATA3与其靶DNA序列连接,起到抑制GATA3的作用。T-bet缺乏的小鼠,其GATA3的表达和Th2型细胞因子的产生增加,表明T-bet是GATA的一个重要的调节因子。GATA3的表达还受IL-27的调节,IL-27是最近确定的IL-12的家族成员,它能下调GATA3的表达及上调的T-bet的表达,因此有利于Th1型细胞因子的产生,从而更有效地抑制GATA3的表达。反过来,GATA3通过抑制转录因子STAT4,进而抑制Th1型细胞因子产生,这一重要转录因子STAT4是由T-bet诱导产生的IL-12所激活的。活化T细胞的核因子(NFAT)是一种T细胞特异性的转录因子,能通过靶向作用作用于IL-4的启动子来提高GATA3的转录活性。

与哮喘相反,COPD患者气道和肺组织中聚集的CD4+T细胞主要是Th1细胞。Th1细胞表达趋化因子受体CXCR3并通过IFNγ诱导释放的CXCR3配体CXCL9(也称为MIG)、CXCL10(也称为IP-10)和CXCL12(也称为I?TAC)吸引到肺部,这些物质在COPD气道中大量存在。然而有证据表明,Th2细胞在COPD患者的支气管肺泡灌洗液中也有增加;同样,在严重哮喘患者,Th1细胞和Th2细胞都被激活,这使得区分这两种疾病的Th细胞类型不是很明确。

 

Treg细胞:

其它在气道疾病中也可能起到重要作用的CD4+T细胞亚型是Treg细胞,它们对其它CD4+T细胞起到抑制效应,并且有可能在哮喘中具有调控Th2细胞功能的作用。有证据表明,与非过敏性个体相比,过敏性鼻炎患者中表达转录因子FOXP3的CD4+CD25+Treg细胞数量减少,这或许是过敏性疾病中Th2细胞大量产生的重要因素。但是,与此相反的是,哮喘患者表达FOXP3+Treg细胞似乎有所增加,至少在循环的细胞中增加。对COPD患者痰液的分析表明,CD4+CD25+FOXP3+Treg细胞数量减少,但相似的改变也可以在吸烟但没有气道阻塞的人群中见到。因此,Treg细胞在哮喘和COPD中的作用仍不清楚,特别是在确定Treg细胞不同亚型在哮喘和COPD的作用方面需要进一步研究。

 

Th17细胞:

另一种CD4+T细胞的亚群,被称为Th17细胞,最近被报道并且事实表明在炎症和自身免疫性疾病中起到重要的作用。TH17细胞在哮喘和COPD的作用所知甚少,但是已有报道哮喘患者痰液中IL-17(Th17细胞的主要产物)表达增加,IL-17和与之紧密相关的IL-17F,通过诱导气道上皮细胞释放CXCL1和CXCL8,从而与中性粒细胞性的炎症联系在一起。除了IL-17,TH17细胞还可以产生IL-21,IL-21对这些细胞的分化很重要,从而起积极的自我调节的作用,但是它也可以抑制FOXP3表达和调节性T细胞的产生。另一种细胞因子IL-22也是由这些细胞产生的,它可以刺激IL-10和急性反应蛋白的产生。然而,要了解Th17细胞在哮喘及COPD中的作用和调节方式,仍然需要很多工作要做,它们可能为今后的治疗方法提供新的重要靶点。

 

iNKT细胞:

CD4+T细胞的一个亚群被称为稳定的自然杀伤细胞(invariant natural killer T cell, iNKT),它可以分泌IL-4和IL-13,有研究表明在支气管哮喘患者活检组织中占60%的CD4+T细胞为iNKT细胞,但是这个观点引起争议,另一项研究指出无论是哮喘或COPD患者的支气管活检组织、支气管肺泡灌洗液或痰液中,iNKT细胞的数量都没有显示任何的增加。由于在鼠类哮喘模型和哮喘患者的研究数据存在差异,因此iNKT细胞在哮喘中的作用还不明确。

 

CD8+T细胞:

CD8+T细胞在COPD患者的气道和肺实质中的数目远较CD4+T细胞为多,但是它们在发病机制中的作用尚未明了。Ⅰ型细胞毒性T细胞(Tc1)可分泌IFNγ,优势表达CXCR3,这表明他们通过结合CXCR3的趋化因子吸引到肺部。这些CXCR3配体通过CCR3抑制信号传递,提示它们可能会抑制嗜酸性粒细胞性的炎症。CCL5(也被称为RANTES)通过CCR5吸引CD4+和CD8+T细胞,与正常人相比它在COPD患者痰液中的表达也是增加的,并且可能也参与T细胞的募集。Tc1细胞释放粒酶B和穿孔素,这两种物质与吸烟的正常对照相比,在COPD患者痰液中也是存在较高水平,并有可能诱导1型肺泡细胞凋亡,从而导致肺气肿的持续进展。Tc1和Th1细胞启动的炎症很可能是自我持续的炎症,因为IFNγ可以刺激CXCR3配体的释放,后者再吸引更多的Tc1和Th1细胞进入肺部。分泌IL-4的Tc2细胞,在COPD中也有所描述。CD8+T细胞在哮喘伴有更多严重疾病和不可逆气道阻塞的患者中都有存在,这些细胞既可能是Tc1型的也可能是Tc2型的。

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