呼出气一氧化氮在呼吸系统疾病中的应用价值
2021/12/20
张恒瑞 黄茂
南京医科大学第一附属医院 呼吸与危重症医学科 210029
呼岀气一氧化氮作为反应气道炎症的生物标志物，除被用于哮喘、慢性咳嗽等的诊疗外，近几年关于呼出气一氧化氮在其他呼吸系统疾病如变应性鼻炎、肺高血压病、肺部感染等的研究也有较多的报道。一氧化氮(nitric oxide, NO)可由气道上皮细胞、神经细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞及炎症细胞等产生， 其中经口测量的NO又称呼出气一氧化氮(fraction of exhaled nitric oxide, FeNO),常以L-精氨酸为底物由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)催化而来。作为 NO合成的关键限速酶，NOS有3种同工酶，分别为神经型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase, nNOS）、 诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）及内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase, eNOS）。其中iNOS主要存在于巨噬细胞、中性粒细胞及免疫细胞中，一般不表达。但可被炎症因子如IL、肿瘤坏死因子a等诱导，持续产生NO,故iNOS的激活被认为是哮喘的疾病患者FeNO的主要来源。目前 FeNO已在临床上用于诊断气道的嗜酸粒细胞性炎症，并可对慢性气道炎症性疾病激素治疗反应性进行评估。由于不同疾病患者的NO代谢水平不同，所以单一流速下的FeNO水平并不能完全反映肺内NO的产生情况，因此国外学者提出了名为“双室模型"的肺内FeNO气体交换模型。 这里的“双室”指的是肺泡室和气道室。“双室模型”描述了3类NO的交换动力学，即肺泡/小气道NO浓度 （concentration of alveolar nitric oxide，CaNO）、支气管壁 NO 浓度（concentration of bronchial wall nitric oxide, CawNO）和支气管壁NO向气道扩散的能力（the ability of the bronchial wall to diffuse NO into the airway*，DawNO）。通过口腔测得的JawNO（the maximun airway wall flux of nitricoxide, JawNO）浓度即为FeNO。CawNO和 DawNO都可改变FeNO水平，但CawNO受吸入性糖皮质激素（ICS）治疗影响，DawNO则不明显。另外吸烟人群的JawNO可降低，但CaNO不受影响。
1. 变应性鼻炎 变应性鼻炎是常见病，可以发生于任何年龄段，与许多气道疾病相互关联，甚至被认为是哮喘控制不良的主要危险因素之一。临床发现变应性鼻炎患者与典型哮喘患者一样，可伴有FeNO的升高、 血或痰中嗜酸粒细胞的增加。故认为变应性鼻炎和哮喘有共同的生理机制，以及相同的T2型炎症过程、组织的嗜酸粒细胞增生，即所谓的“一种气道，一种疾病”理念。2017年韩国进行了一项有关学龄前变应性鼻炎患儿FeNO水平的横断面研究，纳入了 933名符合条件的儿 童，发现拥有特应性变应性鼻炎患儿的FeNO水平显著高于非特应性组而对于特应性的变应性鼻炎患儿。因其往往伴有更为显著的亚临床下气道炎症反应，故日后罹患哮喘的风险也较健康儿童甚至非特应性变应性鼻炎儿童增加。事实上，在未经干预的情况下，FeNO的高水平往往可在部分变应性鼻炎患者中持续存在，直至其发展为哮喘合并变应性鼻炎。2016年，中国的一项研究分别测定了 93 例变应性鼻炎患者、20例变应性鼻炎合并哮喘患者和28 名正常人的FeNO水平，结果发现变应性鼻炎合并哮喘组的FeNO水平显著高于单纯的变应性鼻炎组，作为对照组的正常人FeNO水平则最低。综上所述，部分变应性鼻炎患者可以伴有FeNO的升高，或提示FeNO可为变应性鼻炎的辅助诊断提供参考。此外，FeNO还可作为判断变应性鼻炎表型(特应性或非特应性)的依据，甚至评估变应性鼻炎患者日后罹患哮喘的风险大小。
2. 哮喘 哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，以气道高反应性和可逆的气流受限为特征。目前认为哮喘有两种主要的内源性发病机制，一种是以嗜酸粒细胞性气道炎症为特征的高T2型，另一种是以中性粒细胞或粒细胞缺乏型气道炎症为特征的低T2型哮喘。Th2细胞释放的细胞因子可使气道上皮细胞中NOS表达増多，从而使气道FeNO增多，故FeNO被证实可在高T2型哮喘中有所升高。2017年Karrasch等⑺发表了一篇共计纳入26 项研究的Meta分析，评估FeNO在诊断哮喘中的敏感度为 0.65 (95% Ci:0.58-0.72),总体特异度则高达0.86 (95% CI : 0.76 〜0.86)。而当将 FeNO 阈值设为N36.6ppb时，敏感度和特异度分别为79.2%和94.3%。2017年黄拔威和许能銮*的一项纳入104例确诊哮喘患者和100名健康人的研究则显示，FeNO用于诊断哮喘的特异度高达 93.5%;这项研究同时估算了诊断哮喘的FeNO最佳截断值为45.9ppb。而Wild等3则认为，有明显症状的临床患者，当FeNO在50 ppb以上时诊断哮喘的准确度较高。综上所述，FeNO检测在哮喘的诊断上拥有较高的特异度，这正好与敏感度高而特异度较差的支气管激发/舒张试验这一类气道反应试验形成互补，二者的联合应用能够进一步提高哮喘诊断的准确性。
1）FeNO在过敏性哮喘以及嗜酸粒细胞性哮喘中的价值 嗜酸粒细胞性哮喘与过敏性哮喘都是由TH2细胞驱动的免疫炎症反应，且往往伴有共同的炎性标志物的升高。这些炎症标志物除FeNO外，还包括外周血嗜酸粒细胞、痰嗜酸粒细胞计数、免疫球蛋白E (immunoglobulin E, IgE)、血清周围素浓度等。但与过敏性哮喘不同的是，扣动嗜酸粒细胞哮喘的炎症的"扳机”既可以是变应原激活的Th2淋巴细胞，也可以是不依赖变应原激活的2型固有淋巴细胞，而后者又称为非过敏性嗜酸粒细胞哮喘。二者在具体炎症反应过程的区别，或许是导致它们FeNO水平之间差异的原因。Zervas等认为过敏性哮喘的患者虽伴有高水平的FeNO,但往往不会超过50 ppb, FeNO检测超过50 ppb的患者需考虑嗜酸粒细胞哮喘，或者过敏/嗜酸粒细胞重叠性哮喘。
2）FeNO筛査哮喘患者 变应性鼻炎患者FeNO水平的升髙往往预示着罹患哮喘的高风险。FeNO在被用于针对支气管激发、舒张试验难以进行的学龄前儿童以及一些合作性较差的学龄期儿童和青少年的哮喘筛査中，表现岀了较好的敏感度和特异度。在反复咳嗽和喘息的学龄前儿童中，FeNO水平可以联合学龄来预测哮喘的发作。
3）FeNO在哮喘急性发作期的诊断 FeNO在早期诊断哮喘急性发作具有重要作用。对比非急性发作期的哮喘患者，处于急性发作期的哮喘患者FeNO水平更高。然而，对于FeNO诊断哮喘急性发作的最佳截断值尚无统一共识，不同的研究所得出的结果差距较大。Chen等报道FeNO诊断哮喘急性发作期的最佳截断值为47.52 ppb,而Luo 等认为FeNO水平超过27.40 ppb时诊断哮喘急性发作期的敏感度及特异度较高，荣庆娜等研究则表明，诊断哮喘急性发作期的最佳截断值是56.50 ppb。各研究结果差异的原因可能与入组标准、测量误差、入组时是否合并有其他气道疾病(如哮喘合并变应性鼻炎的患者FeNO水平往往更高)有关。
4）FeNO指导哮喘患者的治疗 鉴于FeNO与气道中嗜酸粒细胞性炎症的相关性，可以用于预测哮喘患者接受ICS治疗的反应性。2017年Petsky等meta分析提示，用 FeNO来指导普通哮喘患者的升降阶梯治疗时，可显著减少哮喘的发作次数和疾病恶化率，而对于需要住院或口服激素治疗的哮喘患者来说，FeNO水平检测的意义则并不明显。说明除外难治性哮喘和重症哮喘，进行FeNO水平的检测在指导治疗上具有积极的效果。
5）FeNO指导重症哮喘患者选择靶向治疗 FeNO作为一种合适的预测生物标志物，可以预测针对IgE和IL-4/ IL-13通路的生物制剂的治疗效益。研究发现FeNO> 20 ppb是预测抗IgE靶向制剂Omalizumab治疗哮喘疗效的阳性因素。而高FeNO水平的患者接受抗IL-4/IL-13制剂Dupilumab就能够显著减少每年哮喘急性加重的次数和口服糖皮质激素的剂量。
3. 慢阻肺 多年来关于慢阻肺患者FeNO水平的研究结果不一，造成各项研究之间差异的原因可能是慢阻肺虽然本质上是小气道疾病及肺实质的破坏。多种炎性细胞和因子的参与使其仍可合并NOS的过表达，然而FeNO的流速高度依赖于呼气流速，故严重的慢阻肺患者无法配合FeNO的检测。此外，慢阻肺患者多有长期吸烟或类似物质暴露史，烟草摄入的量会显著影响FeNO水平（此处主要指CawNO,而 CaNO则基本不受影响），而当慢阻肺患者戒烟后，其FeNO会有所回升。
1）FeNO用于慢阻肺的鉴别诊断 CaNO不受吸烟因素的影响，故被认为在慢阻肺患者中有较好的应用前景。许多研究发现CaNO在稳定期慢阻肺患者中有所增加，其水平甚至高于哮喘患者。而JawNO和FeNO则与轻中度哮喘患者无明显差异，但低于重度哮喘患者另外FeNO 检测一定程度上有助于区分单纯慢阻肺和慢阻肺合并有哮喘的患者。有研究显示，分别将19 ppb、23 ppb作为最佳界值时，FeNO鉴别慢阻肺合并哮喘与单纯的慢阻肺的敏感度分别为68%和73%,特异度分别为75%和68.2%^, Goto等研究发现，当以FeNO >35 ppb为界值诊断慢阻肺患者合并有哮喘时，这部分人约占所有COPD患者的16.3%，但若罹患哮喘除有FeNO>35 ppb这一条件外，还需满足IgE>173 IU/L时，其发病率则降至7.8%。治疗方面研究显示，不同严重程度的合并哮喘的COPD患者在接受ICS治疗前后，其FeNO水平均有明显的变化。
2）FeNO在慢性阻塞性肺疾病急性加重的价值 有关FeNO与慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD）的关系存在争议。有研究认为FeNO水平高的慢阻肺患者急性加重的频率更高。有研究表明FeNO水平与慢阻肺急性加重的频率并无显著关联性。有证据表明，既往有AECOPD的患者，在长效支气管舒张剂的治疗基础上，加用ICS能够减少再发AECOPD的风险，且FeNO水平越高的患者对ICS反应越好。
4. 肺高血压 肺高血压是指各种原因导致的静息状态下 肺动脉压力升高，其中持续的肺血管收缩和血管平滑肌细 胞增殖是肺高血压形成的重要原因，这一过程需要血小板、 内皮细胞、成纤维细胞等多种因素参与。而NO作为血管舒张物质，其很可能作为重要的介质参与了部分肺高血压的病理生理过程。研究认为，NO主要从三个方面抑制肺高血压的形成：(1)抑制血小板膜表面糖蛋白的表达、有丝分裂原的释放以及阻止其与纤维蛋白原结合， 从而抑制血小板的沉积和活化，并且可通过cGMP和非 cGMP两种途径抑制血小板的聚集。(2)促进环磷酸鸟昔的生成，以及抑制血管内皮素1的表达，舒张肺血管。(3) 通过增加环磷酸鸟昔松弛血管平滑肌，抑制血管平滑肌的增生。有报道称FeNO在原发性肺高血压患者中减低，也有研究显示相比单纯慢阻肺患者，慢阻肺继发肺动脉高压患者FeNO明显下降，而呼出气冷凝集物中的内皮素1则升高。
5 变应性支气管肺曲霉菌病 血清总 IgE 水平是变应性支气管肺曲霉菌病(allergic broncho pulmonary aspergillosis, ABPA)诊断及随访的重要检査手段。有研究发现，血清总IgE水平无论在正常人还是ABPA患者体内分布区间都较大，且ABPA患者急性加重期与非加重期，其血清总IgE变化可能不明显，故单纯以总IgE水平作为监测ABPA病情变化的生物标志物有一定的局限性。FeNO作为能反映嗜酸粒细胞炎症的生物标志物，关于其在ABPA 患者中应用的相关研究却甚少。张黎等研究纳入了 15例患者共20例次的ABPA发作，分为加重期12例次和非加重期8例次，结果发现加重期患者的FeNO水平明显高于非加重期。该研究提示监测FeNO在ABPA患者随访过程中可能存在积极意义。
6.慢性咳嗽 慢性咳嗽一般是指病程>8周，且以咳嗽为唯一或主要症状。不明原因的慢性咳嗽是呼吸科门诊常见疾病。目前认为，慢性咳嗽的发病机制离不开免疫学机制与神经机制的共同参与，且这两者均参与了气道炎症的产生，与各种各样的炎性细胞、趋化因子、炎性介质等有着广泛的联系。研究发现，伴有FeNO升高的慢性咳嗽患者其血清IL-33水平高于FeNO浓度低的患者，且呈正相关。这可能与IL-33可通过促进Th2细胞因子活化引起 IL-5的释放增加有关，IL-5的主要作用是调控嗜酸粒细胞的产生、聚集与活化，增强嗜酸粒细胞髓细胞复制能力，IL-33亦可诱导嗜酸粒细胞趋化因子的表达，进而加强气道内嗜酸粒细胞浸润的气道炎性反应。FeNO被证实可在咳嗽变异性哮喘(cough-variant asthma, CVA)嗜 酸粒细胞支气管炎(eosinophilic bronchitis, EB)等易导致慢性咳嗽的疾病中增高，而在胃食管反流病、上气道咳嗽综合征等疾病中无明显上升。因此针对慢性咳嗽的患者，行FeNO检测有助于鉴别诊断。国外一项荟萃分析则认为，在预测 CVA或EB时，FeNO的综合敏感度和特异度分别为0.73 和0.89。预测CVA、EB或两者的最佳截值多数选取在30 ppb和40 ppb范围。FeNO可以作为预测慢性咳嗽患者对糖皮质激素治疗反应性的指标。Hong等认为，病程大于52周的慢性咳嗽患者，ICS治疗需坚持2周以上疗效较佳。
FeNO检测由于其安全、无创、易于操作、可重复性高的优点，是目前最有研究前景和应用前景的生物标志物 之一。FeNO能准确反映气道的炎症情况，并被认为与气道高反应性存在相关性，已被广泛用于哮喘和隋酸粒细胞性气道炎症的辅助诊断中。亦关于慢阻肺、肺高血压、肺部感染等呼吸疾病的研究在探索 FeNO测定的临床价值，还有研究发现 FeNO在囊性纤维化、闭塞性支气管炎、肺移植等患者体内亦存在水平的波动。国外有学者认为，FeNO并非单纯的炎症标志物，而是结合了炎症与气道功能变化的生物标志物，其变化甚至可早于肺功能的改变。现在也已有学者开展关于FeNO在外科围手术期的研究。
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