以炎证标志物为导向的哮喘管理
2017/12/29
马千里
第三军医大学新桥医院 400037
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帮助哮喘患者提高哮喘临床控制水平，减少急性加重是哮喘管理的两个核心目标；通过应用适当的监测工具对哮喘患者进行监测以指引临床和非临床手段对患者实施干预是达到哮喘管理目标的重要途径。一直以来在GINA和国内的哮喘指南中都建议根据症状控制水平为核心来指导患者的治疗，这些评估基本是基于患者的主观症状和/或肺功能检测，例如在2016年版《支气管哮喘防治指南》推荐的评估是围绕1.合并疾病；2.触发因素；3.药物使用；4.临床控制水平来进行的。
然而，支气管哮喘一直被定义为一种慢性气道炎症性疾病，在2008年版《支气管哮喘防治指南》中哮喘被定义为：“是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病”，在2016年版《支气管哮喘防治指南》中哮喘被定义为：“是由多种细胞包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、起到上皮细胞等，以及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。那么能否通过监测哮喘患者的气道炎症水平来指导其治疗呢？这成为行业内一直关注的话题，期望能够以此为基础改善并达到哮喘患者的管理目标。
以炎症为导向指导哮喘患者治疗的前提是能够监测患者的气道炎症水平。从某种意义上讲，我们需要找到能够反应患者气道炎症水平的“标志物”。如何定义一个“标志物”呢？WHO曾经给过我们一些建议（WHO defines a biomarker as “any substance, structure or process that can be measured in the body or its products and influence or predict the incidence of outcome or disease” ，虽然WHO的定义是针对Biomarker的，和这里的“标志物”不完全一样），当然定义是比较理论化的描述，从操作层面来看，关键是要求这些指标是能够被反复测量的、能够敏感的跟随疾病的变化而发生变化，其测量值的高低或者变化能够预测疾病的某些结局。当然，如果某些“标志物”只能满足前面提到的这些要求中的一点或者两点也可以在一定范围内进行应用。（指标需要足够的信度、效度以及和临床结局的相关性）
有这样的“标志物”吗？经过前人多年的探索，很多可能的方法都曾经在研究中被用于检测哮喘患者的气道炎症水平。例如经纤支镜支气管粘膜活检，支气管肺泡灌洗液的检查，我们可以看到，这两个检查主要描述的是标本获取的途径，也由此会发现，正是由于这种标本获取途径的困难，对于普遍的哮喘患者而言应用起来困难和风险大于了获益，因此一般只会用在一些特殊的患者中。
血清和尿液中的一些指标也在展示出应用于哮喘管理的潜在可能性。例如血清骨膜蛋白、血精氨酸酶、血IgE、尿溴酪氨酸、尿白三烯E4、尿F2-异前列腺素等。除血IgE水平已经被应用于IgE单抗治疗人群和治疗剂量选择以外，这些指标大多数缺乏充分的证据，而多处于研究阶段；即使对于血骨膜蛋白和尿白三烯E4这样研究较多的指标而言，离广泛应用仍有距离。例如对血骨膜蛋白水平的重视其实源于IL-13单抗研究的亚组分析结果，在那个研究中高血骨膜蛋白水平患者采用IL-13单抗治疗后的应答更好，但是伴随IL-13单抗治疗哮喘在产品开发中遇到的瓶颈，血清骨膜蛋白在哮喘管理中的应用研究目前进展不大，也缺乏更好的证据。
外周血嗜酸性粒细胞（EOS）也可以被应用于哮喘管理。不过更多用做IL-5单抗治疗患者群的选择上，但GINA并未就具体选择标准做出推荐，而且目前没有一个IL-5/R单抗相关产品在国内上市，因此具体标准这里就不做推荐。同时血EOS水平也被用来估计痰EOS水平，并且建立过相关的换算公式。可是目前公认，经过吸入激素治疗以后会影响痰EOS但不会或很少影响血EOS，因此通过连续监测血EOS水平来指导哮喘患者治疗受到的极大的应用限制。另外，高血EOS水平是哮喘患者未来发生急性加重的高危因素，还是应该得到重视。
支气管激发试验不算是针对炎症“标志物”的检测，但是它可以间接反映哮喘患者的气道炎症水平，同时已经被用于哮喘管理。不过，因为众所周知的原因，支气管激发试验目前在国内的应用受到很大的限制，这有赖于政策层面的变化。
应该说可以通过无创且直接采集自气道的检测指标更符合哮喘管理临床实践的需要。
呼出气冷凝物的检测符合无创且直接来自气道的标准，可以检查一系列的气道炎症指标，例如过氧化氢，8-异前列腺素、白三烯等等，但是目前缺乏标准化的标本采集方法，尽管当前研究已经初步证明从冷凝液中检测的这些参数能够和哮喘控制水平产生关联，而由于标本采集过程的缺陷限制了相关研究的开展，又进而限制了可能的临床应用前景，我们还期待着方法学的改进。
诱导痰白细胞分类检测则是老牌的气道炎症检测手段了，其信度、效度以及和临床结局之间的关系都已经被大量研究确认，并已被用于哮喘管理中指导药物治疗的选择、剂量调整、管理哮喘急性加重等。大量研究证实，基于诱导痰白细胞分类中EOS%（3%为目标界限）和哮喘控制水平来实施哮喘管理，能够显著减少哮喘患者的急性加重率，尽管未能减少ICS使用剂量。当然，它也有局限性。尽管诱导痰细胞分类检测的操作并不复杂，而且已经有成熟的SOP可供选择，但是由于操作过程大多需要人工手动处理，在同一家单位不同操作和读片人员之间，不同的单位之间仍然可能存在检测差异性，当哮喘患者在多家单位就诊，需要比较不同时间节点的检测结果时，应该考虑到这种变异性。另外需要注意的是，基于诱导痰白细胞分类检测结果进行哮喘管理多数是以EOS%为导向进行的，部分患者可能以中性粒细胞比例增高为主或者属于所谓的寡细胞型，对于这两类哮喘患者目前还比较缺乏如何依据诱导痰细胞分类检测的结果来进行哮喘管理的证据；而少数患者难以成功取得诱导痰标本；最后值得一提的是，在哮喘管理中，如何处理痰中EOS%和EOS绝对值的关系也有待进一步的研究，毕竟存在患者气道细胞总数很低而EOS%较高（实际上EOS的绝对值很低）和细胞总数很高而EOS%较低（EOS的绝对值很高）的特殊情况。
呼出气一氧化氮检测（FeNo）是非常敏感的气道炎症标志物，甚至可以在出现哮喘症状以前即检测到其升高。同时这个检测技术也非常成熟，设备会自动完成基本的质量保证，例如呼气流速是否在合适范围以内等等，具有很好的效度和信度。FeNo水平能够非常好的预测哮喘患者对ICS治疗的应答情况。另外，荟萃分析显示，基于FeNo水平和哮喘控制进行哮喘管理，相对于仅评估哮喘控制水平来管理哮喘，可以显著减少ICS使用剂量，尽管未能显著减少急性加重。
小结：
以炎证标志物为导向的哮喘管理显然已经具备可实施性，并且相对于传统基于哮喘控制的管理策略能够取得更好的了临床获益，尽管会为此付出更多的代价（检测的经济成本、时间成本、实施医师的培训成本等），也要求医疗服务提供方提供足够的服务能力。同时不容忽视的是，如哮喘定义中提到的，哮喘气道炎症涉及多种炎症细胞，细胞组分和炎症介质及其相互作用，不同患者甚至同一患者在不同阶段都可以表现出明显的异质性，单一指标常难以全面反应气道炎症水平及预后情况，因此在很多研究中会从纯粹的科学的角度出发去评价依据某一单一炎症指标来实施哮喘管理的价值，但是对于临床实践而言，关键的问题在于采用各种手段来发现患者的潜在风险，而不是拘泥于某一单一指标和管理途径。
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