[推荐]大环内酯类抗生素能否治疗支气管哮喘?

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大环内酯类抗生素能否治疗支气管哮喘? 姚蓉  梁宗安  四川大学华西医院呼吸内科（四川成都  610041） 尽管备受争议，抗生素仍不断被尝试用于治疗支气管哮喘（以下简称哮喘），尤其是重症哮喘或哮喘急性加重期。近年的研究逐渐集中于大环内酯类抗生素（Macrolides）在哮喘治疗中的非抗菌效应，已有研究发现14元环和15元环的大环内酯类抗生素具有类激素样抗炎活性[1]。作为新一代大环内酯类衍生物的泰利霉素（Telithromycin）由于其独特的抗细菌耐药性，一问世便受到广泛关注，而近期公布的TELICAST试验（The Telithromycin，Chlamydophila，and Asthma Trial）中关于其在哮喘急性加重疗效方面的结论更是令人振奋。该试验发现，对已确诊的哮喘急性加重期患者，在指南推荐的常规治疗基础上加用为期10 d的泰利霉素口服（800 mg/d），可使哮喘症状评分明显下降，肺功能指标改善，但其取得效益的机制尚不十分清楚。一、大环内酯类抗生素的发展[3~6]大环内酯类抗生素是一类以一个大环内酯为母体，通过羟基、以苷键和1～3分子糖相连的一类抗生素物质。以1952年Lilly公司开发的红霉素（Erythromycin）为代表的第一代大环内酯类抗生素虽在临床广泛应用，但存在抗菌谱窄、酸稳定性差和交叉耐药等缺点。而后在20世纪80年代末至90年代初，相继开发出一系列具有强抗菌活性、良好的药代动力学特性、半衰期延长、服用量减少、耐受性好等特点的第二代大环内酯类抗生素，如罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素等，克服了红霉素酸不稳定性的缺点，使抗菌活性得到提高，药代动力学特性也得以改善。但是，在过去的二十多年里，大环内酯类抗生素与其他抗生素一样面临着日益严重的耐药性问题。近年来，在对红霉素衍生物进行化学结构修饰以寻找对耐药菌有效的新大环内酯类活性化合物研究方面已取得了重大进展，形成了酮内酯（Ketolides）、酰内酯（Acylides）及氮杂内酯类（Azalides）等第三代大环内酯类衍生物。泰利霉素属于酮内酯类抗生素，是将14元大环内酯C-3上的红霉糖基替换为羰基而得到的新一类抗生素，其作用机制与大环内酯类抗生素相似，主要是通过直接与细菌核糖体的50S亚基结合，抑制蛋白质的合成，并阻抑其翻译和装配。泰利霉素与红霉素一样能通过5位上的氨基去氧糖与23SrRNA和V区A2058靶点结合，而且还能通过C11-12氨基甲酸酯侧链与Ⅱ区A752靶点结合，这一结合机制赋予了泰利霉素抗耐药菌的特性。另外，3位上的克拉定糖被酮基取代，不仅改善了对酸性介质的稳定性，而且克服了红霉素的诱导耐药性；11，12位羟基被氨基甲酸酯环取代后，可以抑制致病菌mef基因编码主动外排蛋白。口服泰利霉素后，剂量的70%在肝脏被细胞色素450同工酶3A4（CYP3A4）代谢为泰利醇、泰利酸、N-去甲脱氧酰胺衍生物和N-氧吡啶衍生物。其可经多种途径排泄：13%以原形从尿中排泄，3%以原形从粪便排泄，代谢产物有37%从肝脏排泄。研究表明，泰利霉素对社区获得性呼吸道感染相关常见病原菌，包括肺炎链球菌及其耐青霉素和红霉素菌株、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等有强力活性，对副流感嗜血杆菌、酿脓链球菌、衣原体、支原体、军团菌等也具有较高的活性。二、大环内酯类抗生素治疗哮喘的可能作用机制1．非典型病原体感染与哮喘：一些研究提示，引起持续性和潜在性气道感染的病原体，包括病毒及肺炎支原体（MP）、肺炎衣原体（CP）等非典型病原体，在哮喘的发生发展或急性加重中均可能发挥了作用。MP和CP感染可直接损伤气道上皮细胞，破坏黏膜屏障，利于外源性抗原与刺激性配体结合，表现为机体总IgE（包括特异性IgE）水平升高及T淋巴细胞亚群比例失衡；还可作为特异性抗原通过速发或迟发型变态反应，诱导抗体及细胞因子等参与哮喘致病机制，从而诱发气道高反应性，使气道感染性炎症与气道变态反应性炎症相互作用，加重哮喘症状。TELICAST试验也通过血清学、聚合酶链反应（PCR）和DNA扩增技术以及培养等方法，证实了在入选的哮喘急性加重期患者中，高达61%的患者有MP和/或CP感染的证据，尽管微生物感染状态与哮喘治疗反应之间似乎并不完全相关。而作为治疗MP和CP等非典型病原体的首选药物，大环内酯类抗生素可通过清除病原菌，从而改善气道炎症和缓解哮喘症状。2．大环内酯类抗生素与气道炎症：哮喘的本质是一种气道慢性炎症，而气道炎症反应、黏液高分泌、气道高反应性及气道重构等均已被认为是参与导致哮喘发生发展的重要环节。现有的研究提示，大环内酯类抗生素可能从多水平阻断上述环节而发挥其在哮喘治疗方面的有益作用，包括：①细胞保护作用：大环内酯类抗生素可与机体细胞膜磷脂产生相互作用，引起炎症细胞膜的流动性和电荷等生物物理性质改变而发挥其膜稳定作用，从而影响与炎症反应有关的细胞内转录和代谢途径，如NADPH氧化酶促进的活性氧的产生和中性粒细胞释放髓过氧化物酶及弹性酶等。②影响多种炎症细胞的代谢和炎性介质的产生：通过Fas/Fas配体系统的诱导和Bcl2表达减少等机制促进淋巴细胞凋亡；抑制外周血多形核中性粒细胞（PMNS）产生超氧阴离子，并抑制PMNS的趋化性；抑制白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-5等引起的嗜酸性细胞（EOS）生存延长，诱导EOS凋亡，并抑制EOS释放IL-8，从而阻碍EOS在气管内聚集；抑制肥大细胞脱颗粒，减少炎症分子组胺的释放；抑制单核细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF-α）；抑制支气管上皮细胞表达和释放内皮素-1（ET-1），而后者可直接引起气道平滑肌痉挛，加重气道炎症，刺激黏液分泌、气道平滑肌增生和肥厚。③减少呼吸道分泌物的产生：研究表明，红霉素和克拉霉素具有明显的抑制黏液分泌的作用，机制尚不十分清楚，可能通过直接作用于气道中产生黏液的细胞，或者间接通过降低细菌的黏附、细胞因子的产生、炎症细胞的募集或自由基分子的产生，来减少慢性气道疾病患者的黏液分泌量。一些研究发现其能直接抑制人肺组织碎片对组胺和乙酰胆碱刺激的反应；可抑制人气道平滑肌胆碱能神经效应器的传递；还可能通过抑制氯化物的分泌来抑制水分泌到气道管腔中，从而减少痰量的产生。3．药物的相互作用：泰利霉素等大环内酯类抗生素为CYP3A4的一个有力抑制剂，可通过CYP3A4途径减少糖皮质激素（GC）在肝脏的代谢和排泄，使GC在血浆浓度下降过程中肝脏的首过代谢缺失，从而提高了GC的生物利用度，增强了抗炎效应，即具有节省皮质激素（corticosteroid sparing）的作用，这对于部分激素依赖的哮喘患者可能具有特别重要的意义。同时，其还可通过类似的机制影响长效β2激动剂（如沙美特罗等）及茶碱在体内的代谢和清除。考虑到上述药物在哮喘治疗中的重要地位，推测大环内酯类抗生素对哮喘治疗所取得的效应很可能部分来自于延长或增强了这些药物本身的治疗效应。4．其他效应：胃食管反流病（GERD）已被认为是导致哮喘持续或加重的原因之一，红霉素等大环内酯类抗生素为胃动素拟似剂，可以结合胃动素受体而产生促动效应[20]，有学者认为这一机制也参与了其对哮喘的治疗效应。三、小结现有的研究提示了大环内酯类抗生素在哮喘治疗方面可能的前景，但仍有不少学者质疑其应用价值。反对者认为其用于哮喘治疗方面的独立效应尚未得到肯定，而扩大适应证除增加不良反应发生率以外，更可能导致细菌耐药的产生，如果长期应用还涉及增加医疗负担及造成体内菌群失调等问题。目前比较一致的看法是，有必要进一步探讨其在哮喘治疗中的确切效应靶点和作用机制，在证实确实能使患者受益之前，尚不推荐作为一种常规治疗手段。大环内酯类抗生素是否更适合于具有某些特定临床特征的哮喘患者？是否也需要像GC一样长期维持治疗以保持其抗炎效应？泰利霉素等新一代大环内酯类抗生素在治疗哮喘上取得的疗效，除了得益于其所继承的14元大环内酯环以外，是否会因结构的改变而增添新的机制？期待进一步的研究能逐一解答这些疑问。参  考  文  献1           Avila PC，Boushey HA.Macrolides，asthma，inflammation，and infection.Ann Allergy Asthma Immunol，2000，84：565-568.2           Johnston SL，Blasi F，Black PN，et al.The effect of telithromycin in acute exacerbations of asthma.N Engl J Med，2006，354：1589-1600.3           顾觉奋，周海斌.新一代大环内酯类抗生素—酮内酯类简介.抗感染药学，2006，3：49-53.4           王登旭，王二兵，彭向前.泰利霉素的药理作用及临床应用.中国药物与临床，2005，5：524-525.5           Balfour JA，Figgitt DP.Telithromycin.Drugs，2001，61：815-829.6           Felmingham D.Microbiological profile of telithromycin，the first ketolides antimicrobial.Clin Microbiol Infect，2001，7（Suppl 3）：2-10.7           Lieberman D，Lieberman D，Printz S，et al.Atypical pathogen infection in adults with acute exacerbation of bronchial asthma.Am J Respir Crit Care Med，2003，167：406-410.8           Blasi F.Atypical pathogens and respiratory tract infections.Eur Respir J，2004，24：171-181.9           Little FF.Treating acute asthma with antibiotics--not quite yet.N Engl J Med，2006，354：1632-1634.10       Bousquet J，Jeffery PK，Busse WW，et al Asthma.From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling.Am J Respir Crit Care Med，2000，161，1720-1745.11       Garey KW，Alwani A，Danziger LH，et al.Tissue reparative effects of macrolide antibiotics in chronic inflammatory sinopulmonary diseases.Chest，2003，123：261-265.12       Ogawa N，Sugawara Y，Fujiwara Y，et al.Roxithromycin promotes lymphocyte apoptosis in Dermatophagoides-sensitive asthma patients.Eur J Pharmacol，2003，474：273-281.13       Wales D，Woodhead M.The anti-inflammatory effects of macrolides.Thorax，1999，54：58-62.14       Kohyama T，Takizawa H，Kawasaki S，et al.Fourteen-member macrolides inhibit interleukin-8 release by human eosinophils from atopic donors.Antimicrob Agents Chemother，1999，43：907-911.15       沈慧，沈策.大环内酯类药物对免疫调节作用的研究进展.国外医学呼吸系统分册，2005，25：818-821.16       Tagaya E，Tamaoki J，Kondo M，et al.Effect of a short course of clarithromycin therapy on sputum production in patients with chronic airway hypersecretion.Chest，2002，122：213-218.17       Niven AS，Argyros G.Alternate treatment in asthma.Chest，2003，123：1254-1265.18       Manchee GR，Eddershaw PJ，Ranshaw LE，et al.The aliphatic oxidation of salmeterol to alpha-hydroxysalmeterol in human liver microsomes is catalyzed by CYP3A.Drug Metab Dispos，1996，24：555-559.19       Nosaka H，Nadai M，Kato M，et al.Effect of a newly developed ketolide antibiotic，telithromycin，on metabolism of theophylline and expression of cytochrome P450 in rats.Life Sci，2006，79：50-56.20       Peeters TL.Erythromycin and other macrolides as prokinetic agents.Gastroenterology，1993，105：1886-189921       Caramori G，Papi A.Telithromycin in acute exacerbations of asthma.N Engl J Med，2006，355：96-98. 

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重在参与，先顶起来

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[BR]在治疗儿童变异性哮喘时候单独使用阿奇霉素，有时候效果也不错。

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新的观点，可以借鉴 。但是要根据具体情况决定。如果哮喘在血象不高的情况或支原体等感染下可以使用大环类，如果血象高的情况下首先考虑应用其他杀菌类药

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     我在临床工作中，大环内酯类抗生素用于支原体或衣原体诱发的哮喘，发挥抗感染、清楚感染灶的作用。

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单从哮喘的发病机制来看，大环内酯类抗生素治疗哮喘，太过于勉强；单从哮喘的加重因素来看，感染是一个重要的因素，看什么感染，如果是对大环内酯类抗生素敏感的微生物引起的感染，这种微生物引起剧烈的咳嗽，或是引起气管痉挛，这时候很容易误诊为哮喘加重或是哮喘，此时你应用大环内酯类抗生素，有效，但临床现在的技术又不能证实有此种微生物感染，哪么你得出的结论就是，大环内酯类抗生素能治疗支气管哮喘，但别人没有证据来反驳你，哪么，你是暂时的胜利了，哪么你就可以牵强附会的用一些理论来支持你的观点，可以吗？相信，随着临床技术的进步，你会发现，你是错的！

哮喘的本质是一种气道慢性炎症，而气道炎症反应、黏液高分泌、气道高反应性及气道重构等均已被认为是参与导致哮喘发生发展的重要环节。：大环内酯类抗生素具有细胞保护作用，影响多种炎症细胞的代谢和炎性介质的产生，减少呼吸道分泌物的产生，通过直接作用于气道中产生黏液的细胞，或者间接通过降低细菌的黏附、细胞因子的产生、炎症细胞的募集或自由基分子的产生，来减少慢性气道疾病患者的黏液分泌量。，可抑制人气道平滑肌胆碱能神经效应器的传递；还可能通过抑制氯化物的分泌来抑制水分泌到气道管腔中，从而减少痰量的产生。本人在近年的临床工作中深有体会，建议哮喘患者可反复长期使用，时间为6个月左右，如能联用舒利迭效果会更好。希望能规范使用舒利迭。同时哮喘的管理也很重要。

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对于哮喘在血象不高的情况或支原体等感染下可以使用大环类，如果血象高的情况下首先考虑应用其他杀菌类药

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个人认为以上观点是正确的非典型病原体的确可以诱发哮喘大环内酯类药物的确有控制气道炎症的作用，不仅对于哮喘，对间质性肺病也有一定的抗炎作用可以增加胃肠蠕动