支气管哮喘气道重塑治疗进展

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赵继萍 董亮

山东大学齐鲁医院呼吸科 250012

    支气管哮喘(简称哮喘)是常见的慢性呼吸道疾病，近年来其患病率在全球范围内有逐年增加的趋势。临床研究和实践结果表明，规范化的诊断和治疗，特别是实施有效的管理对提高哮喘的控制水平，改善患者生命质量具有重要作用。目前有关哮喘治疗的研究比较广泛，本文将介绍几点重要的有关哮喘气道重塑的治疗进展。

   （一）糖皮质激素　

    采用早期干预的手段有效地防止气道重塑的发生是哮喘防治的关键。许多研究证明早期适量吸入糖皮质激素能有效地预防气道结构改变，有效延缓肺功能的降低[1,2]。糖皮质激素被认为是治疗慢性哮喘炎症反应的主要药物，之前的临床研究结果[1]表明，糖皮质激素可对气道重塑起作用，尤其是在哮喘发生和气道损伤的关键时期给药，效果更好。糖皮质激素可减少气道重塑的炎症细胞活性，减少细胞因子和生长因子的产生，改善血管重塑,并在气道基底膜增厚、平滑肌细胞增生、支气管上皮杯状细胞增生等多个环节发挥抑制作用。尽管长期低剂量吸入糖皮质激素对哮喘症状的控制有效，目前的治疗方案还是不能改变儿童哮喘的自然病程[3]。糖皮质激素在哮喘气道重塑中的作用尚需进一步探讨，以便于制定更加合理的哮喘给药方案。

   （二）白三烯受体拮抗剂（leukotriene receptor antagonists，LTRAs）

    白三烯由肥大细胞、嗜酸粒细胞和巨噬细胞等合成，可能是早期气道重塑的关键因子。白三烯（leukotrienes，LTs）能诱导介导胶原沉积[4]，成纤维细胞的白三烯１受体可以促进周围小气道成纤维细胞的增生和肥大[5]。孟鲁司特通过阻断位于气管平滑肌及其他细胞上的白三烯１受体，抑制多种细胞因子及炎症介质的释放，抑制气道内嗜酸粒细胞浸润和脱颗粒，从而达到有效控制呼吸道炎症及减轻早期气道重塑的作用[6]。

    在动物实验中，LTRAs可部分逆转气道平滑肌肥大和皮下纤维化，阻断白三烯1受体可以抑制小鼠过度表达Th2细胞相关的转录因子GATA-3而阻止气道杯状细胞增生和胶原沉积的发生[7]。另外，LTRAs与糖皮质激素有协同作用，吸入高剂量糖皮质激素的哮喘患者加服LTRAs后，症状及肺功能改善明显优于加服安慰剂组。

   （三）抗IgE、抗ILs和抗TGF-β治疗

　  IgE是过敏性炎症的关键，可以想象抗IgE疗法可能会影响气道重塑的过程。Rabe等[8]的研究证实抗IgE抗体阻止过敏原结合的肥大细胞脱颗粒，阻止其释放与气道重塑相关的促炎细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13。

   Siegle等[9]的研究结果表明通过抗Il-25治疗虽然没有抑制肺组织淋巴细胞浸润，也没有抑制中性粒细胞的反应，但是可以完全抑制皮下纤维化和上皮细胞肥大，从而达到抑制气道重塑的目的。

   Smad-3蛋白是TGF-β信号分子，长期接受过敏原刺激的Smad-3基因缺陷小鼠可见周围支气管肌成纤维细胞的数目减少，周围支气管纤维化的程度降低。阻断TGF-β的表达，既可以阻断Smad-3途径的TGF-β信号也可以控制抗激活素-A的水平，从而显著降低支气管纤维化，ASM的增殖及黏液产生[10]。但是，目前使用TGF-β抑制剂的临床实验还很少[11]。

   （四）支气管热成型疗法（bronchial thermoplasty，BT）

    BT是应用射频消融技术将支气管镜导入控温的探头，通过加温减少气道平滑肌的数量和降低气道高反应性以改善哮喘症状的一种新兴治疗技术。Miller等[12]在一项前瞻性研究中首次将BT用于哮喘患者，结果显示接收治疗的8例患者对BT操作过程耐受良好，无临床不良反应。近几年这种治疗技术快速发展，这种技术的引入将有可能打破哮喘治疗中传统的单独用药物控制的局面。

  （五）最新的治疗策略

   应用IL-9特异性单克隆抗体治疗哮喘目前正处于临床I期和II期的研究中[13]。结果表明,应用MEDI-528阻断IL-9可对支气管收缩产生效应。

    TLR2-, TLR3-, TLR4-, TLR7-和TLR9的受体激动剂对Th2细胞介导的气道炎症反应有不同的抑制效应。研究显示TLR7受体激动剂有很微弱的促炎反应但是是唯一发现的可以显著减少气道高反应的受体激动剂[14]。为了降低TLR7受体激动剂产生的副作用,目前已发行多种TLR7选择性受体激动剂[15]。

    最近的研究发现，IL-33及其受体(ST2)在多个器官中均有表达。它是气道上皮细胞表达的重要的细胞因子，同时也可由许多上皮/内皮亚型细胞包括树突细胞和巨噬细胞表达是支气管上皮细胞表达[16]。IL-33在肺组织可引起粘液分泌增加和杯状细胞肥大[17]。 抑制IL-33/ST2可气道上皮中Th2诱导的反应。

    上皮细胞通过调节微环境中树突状细胞(DC)的功能和细胞因子的产生在气道稳态中发挥重要作用。事实上, 旨在干预上皮细胞-DC,上皮细胞-上皮细胞和上皮细胞-间充质细胞之间交流的研究主要是基于最近的关于TSLP、SPDEF和EGFR描述[18,19]。

    在全基因组的关联研究中，TSLP基因多态性经常被作为研究哮喘的备选基因[20]。作为由上皮细胞释放的一个潜在的非侵入性的生物标志物，TSLP可激活DC释放OX40(CD134) [21]。可以阻断TSLP和TSLp受体或OX40和OX40配体的结合的特异性人源化抗体目前正处于开发和研究中,而且其研究结果备受期待[22,23]。

    SPDEF作为不完整NOTCH通路的下游分子，在哮喘气道上皮中表达[24,25] ,而且其可作为未来哮喘的治疗靶目标。

   （六）其他　

    Kung等[26]的实验研究酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼对过敏原致敏的棕色挪威大鼠的影响，发现实验动物的呼吸道周围胶原沉积减少，平滑肌增厚程度降低，周围支气管血管生成减少，并且Th2炎性细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-10和IL-13，以及肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）和TGF-β水平大幅下降，气道高反应性也有改善。Guntur等[27]的研究结果同样证明了这一点。有动物实验证明雷帕霉素可有效防止小鼠的周围小气道平滑肌增厚，减轻上皮下纤维化[28]，但临床应用还待进一步研究。

    气道重塑是哮喘的一个重要病理特征，也是哮喘迁延难愈的重要原因，因此治疗哮喘必须与防治气道重塑相结合。现行的以吸入糖皮质激素为首选的治疗方案能控制哮喘症状，但需长期用药，而且不能预防及根治其发生，也不能抑制气道重塑。如何从哮喘的发病机制入手寻找一种有效的哮喘预防手段是目前面临的难题。随着对气道重塑的深入研究，新药物的进一步研发，将会有效地治疗气道重塑。

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