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现有治疗对哮喘气道重构的影响

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发表于 2013-1-4 19:45 |显示全部楼层
 
现有治疗对哮喘气道重构的影响
王可  刘春涛
四川大学华西医院呼吸内科(四川成都610041)
 
气道重构 (airway remodeling) 是慢性哮喘患者长期反复发作后导致的一种不可逆的病理学改变,包括气道上皮损伤、上皮下纤维化、气道平滑肌增殖、杯状细胞化生及气道黏液高分泌和血管生成、增加等,其表现形式及严重程度因人而异[1]。气道重构被认为与严重哮喘患者的持续气道高反应性(AHR)、严重的气流受限以及后期的非可逆性气流受限有关[2]。
哮喘患者气道长期持续存在的慢性气道炎症可以引起气道上皮的反复损伤和修护,从而引起气道重构。但部分学者对此也有疑问。研究显示,在部分4岁的哮喘患者的气道上皮已经出现上皮细胞缺失、基底膜增厚、新生血管形成等气道重构的改变[3-6]。因此,气道重构与气道炎症可能是哮喘病程中同时并行发生而不是序贯出现。
既然如此,现有针对哮喘患者的药物治疗可以减轻气道炎症,但是否能够同时减轻气道重构,从而延缓肺功能的下降?
吸入糖皮质激素(ICS)和长效b2受体激动剂(LABA)是大部分哮喘患者治疗的首选药物。ICS被认为在干预气道重构中起主要作用。新的证据显示气道重构往往发生于哮喘急性加重期而不是慢性持续期,使用低剂量ICS可减轻哮喘急性加重时伴随的肺功能下降[3, 4, 5,7]。基底膜(RBM)增厚是哮喘气道重构的特征性病理改变,几乎存在于所有的不同严重程度的哮喘患者,并与AHR和气流阻塞直接相关[8,9]。ICS抑制气道慢性炎症已得到公认,但是否能抑制RBM增厚却存在矛盾的结果[10-14]。其中治疗有效的临床研究往往需要大剂量、长疗程的ICS吸入。有研究显示,吸入ICS 3个月后,哮喘患者的症状、气道炎症以及肺功能得到明显改善,但同时RBM增厚和AHR却没有改变[10]。现有指南推荐在治疗三个月后根据患者症状及肺功能的改善程度来降低ICS吸入剂量,这一推荐意见完全是从临床角度出发,没有考虑到ICS对气道重构的影响需要更长的时间,因此有可能丧失对气道重构和AHR的干预时机。平滑肌增殖是气道重构的另一特征。吸入ICS以后,通过对增加的ASM束和成肌纤维细胞的直接作用以及抑制相关细胞因子和间接作用,有助于改善哮喘患者的气道重构和AHR[15]。使用ICS还可以减少哮喘患者的气道上皮损伤、杯状细胞化生及黏液高分泌,长期/大剂量的ICS可以减少哮喘患者气道血管内皮生长因子(VEGF)的表达和新生血管形成[16-18]。联用LABA能够更加有效地控制哮喘气道炎症,是否能够干预气道重构尚需更多的证据。
IgE可以引起多种细胞分泌各种细胞因子,引起哮喘患者气道慢性炎症。奥马珠单抗(Omalizumab)可以与血中游离IgE的Fc片段结合,阻止其与肥大细胞、嗜碱粒细胞和树突状细胞的Fce受体结合,从而降低血液循环中IgE 水平,继之降低IgE受体的表达。奥马祖单抗可以减轻气道慢性炎症,但对气道重构是否有效目前证据不多。有研究显示,长期使用奥马祖单抗(>1年)可能减轻气道重构[19]。
抗IL-5治疗目前仍有争议。早期研究发现,美泊珠单抗(Mepolizumab)治疗可以减轻哮喘患者气道嗜酸粒细胞炎症、RBM的腱糖蛋白、基膜聚糖和前胶原III表达以及肺泡灌洗液中TGF-b1的表达,但并不能显著改善肺功能。近年来研究发现,对于部分有严重急性加重风险或长期使用高剂量ICS仍存在持续嗜酸粒细胞炎症的哮喘患者,美泊珠单抗可以轻度改善哮喘患者的肺功能和气道重构[20]。但目前仍缺乏大规模人体研究的数据证实。
抗TNF-a治疗可以减轻哮喘患者AHR、减轻症状和改善肺功能,但目前没有证据显示其能改善气道重构[21]。这一治疗只能针对部分脆性哮喘患者,其疗效尚需大规模人体研究数据证实。
此外,白三烯调节剂[22]、抗胆碱药物、酪氨酸激酶抑制剂也有部分研究证实可以改善哮喘患者的气道重构,但都需要人体研究数据进一步证实。
气道重构是一个复杂的病理生理过程。针对其治疗目前仍有许多争议。首先,目前尚不清楚上述种种组织学改变中哪一个是关键环节,需要成为干预靶点,如何选择恰当的干预时机。其次,气道重构的所有组织学改变是否均对哮喘患者有害目前也不十分清楚。气道重构可能是针对病理生理状态下机体的一种自我修复,部分针对气道重构的治疗是否会干扰机体的自我修复从而不能达到预期目标?第三,目前对气道重构有效的治疗往往需要大剂量/长疗程的药物,这种治疗的长期副作用需要监测,干预措施的利弊需要谨慎评估。当务之急是明确气道重构的核心环节,针对关键环节采用特异性治疗。
参考文献
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