反复喘息气紧3+年，咳嗽1+月(2010年第四期)

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  病例编号201004 本期坛主：第四军医大学西京医院 吴昌归教授 　　　　　广州呼吸疾病研究所   陈荣昌教授 　　　　　上海交通大学瑞金医院 万欢英教授                   病例提供：四川大学华西医院   刘春涛教授   病例摘要（第一部分） 患者林×，女，35岁。   主诉：4月，因"反复喘息气紧3+年，咳嗽1+月"于2010-3-30入院。 既往史： 患者3+年前常于受凉、吸入油烟、食火锅后出现喘息、气紧，伴轻微咳嗽，少痰，去除诱因或口服氨茶碱后可缓解，无明显活动后心累气紧，无夜间憋醒。1+年前喘息气紧加重，每月约1/3天数有症状，并出现夜间喘息和晨醒。于2009年5月10日首次就诊于四川大学华西医院哮喘专科门诊。 首次就诊简要记录：一般情况可，呼吸稍促，胸廓无畸形，双肺闻及散在呼气相哮鸣音，未及湿罗音。其余系统查体无阳性发现。血常规、肝肾功正常，胸部CR：双肺透光度稍增加。肺功能测试：FEV1 1.41L（56%预计值），FVC 2.51L（89%预计值）。舒张试验：吸入沙丁胺醇400μg后FEV1 2.07L（82%），改善率47%（667ml）。诊断：支气管哮喘慢性持效期，重度。ACT评分：15分。予舒利迭50/250μg吸入每日二次，及多索茶碱0.2 Bid。 2周后门诊随访，自述症状明显缓解，夜间症状消失，活动无受限，沙丁胺醇约2喷/周。查体肺部未及哮鸣音。ACT评分：20分。肺功能测试：FEV1 1.625L（65%预计值），FVC 2.62L（90%预计值）。嘱继续吸入舒利迭50/250μg治疗。 2009年8月1日门诊复查，哮喘控制稳定，3月内无急性发作，偶有活动后及接触刺激性气体轻微胸闷气紧，每周1~2次，可自行缓解，沙丁胺醇<2喷/周。查体肺部无异常体征。ACT评分：23分。肺功能测试：FEV1  2.38L（68%预计值），FVC 88%预计值。因患者诉吸入舒利迭后咽部不适，改为信必可80/4.5μg每日二次治疗。 2009年9月14日门诊复诊，诉气紧稍有加重，无急性发作，无明显咳嗽咳痰。查体：双肺未及哮鸣音和湿罗音。ACT评分：17分。肺功能测试：FEV1 1.06L（42%），FVC 2.69L（92%）。于2009年9月16日纳入FOSTER临床试验，入组时查体无异常发现，血常规、肝肾功正常，胸部CR正常，支气管舒张试验：FEV1绝对值增加210ml，改善率17%。临床试验3月，期间症状改善不明显，无急性发作，2009-9-30、2009-10-14、2009-11-11、2009-12-23历次访视FEV1分别为1.00L（40%）、0.95L（38%）、1.09L（43%）、0.75L（29%）。患者于2009-12-23结束临床试验，以信必可160/4.5μg每日二次+按需使用维持治疗二月症状控制尚可，1+月后开始出现喘息气紧加重，每日均有气紧、喘息，咳嗽、咯黄粘痰，偶有痰中带血丝。予信必可160/4.5μg 2吸入Bid一周症状改善不明显。 2010-2-3门诊复诊，查体：双肺广泛痰响，少许哮鸣音。FEV1 0.76（30%），PEF 69。诊断：支气管哮喘急性发作、肺部感染。予信必可160/4.5μg 2吸Bid、甲强龙16mgQd、拜复乐0.4Qd、多索茶碱0.2Bid等治疗7天。咳嗽咳痰稍减轻，胸闷气紧改善不明显，再予信必可160/4.5μg 2吸入Tid及安赛玛等治疗一周。2010-3-15复诊：仍气紧明显，稍动即累。查体：双肺未及湿罗音及痰鸣，可及散在哮鸣音。FEV1 0.77（31%），PEF 70。舒张试验后FEV1 0.77（31%），PEF 115。门诊诊断：难治性哮喘？ 于2010-3-30日收入院。入院查体：T：36.5℃，P：80次/分，R：18次/分，BP：110/65mmHg。神志清楚，胸廓未见异常，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。余查体无异常。 讨论： 　　1、诊断和鉴别诊断？ 　　2、下一步的检查和治疗？

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  第二部分 入院后诊治经过：   辅助检查：胸部CT示：气管下段占位，双肺散在条索结节影（下图）。   纤支镜见隆突上广基低新生物（下图）。纤支镜活检：疑鳞癌。 入院后予拉氧头孢抗感染治疗，咳嗽明显缓解，痰量减少，病情稳定后转入胸外科，于4月21日在全麻下行经右胸气管下段切除，气管端端吻合，淋巴结清扫术，术中见胸膜无粘连，胸腔无积液，气管右侧壁可触及一宽基肿物，约2×2.5×1.5cm大小，基底下端距离隆突约2个软骨环，肿物基底跨越4个软骨环，未透出气管外。隆突锐利，粘膜光滑。2、3、4、7组淋巴结肿大。手术顺利，术后予以消炎、化痰处理，术后恢复好，病理示：<气管下段>浸润性癌，侵及全层管壁，送检气管上、下断端及<“2组”、“3组”、“4组”、“7组”>等淋巴结均未见癌累及。免疫组化：EMA（+）、P63（+）、CyclinD1（+）、RCC（-）、CD10（-）、HMB45（-）、CD56（-）、CgA（-）、NSE（-）、SMA（-），特殊染色：粘液卡红（-）、PAS（+），消化PAS（±）。结合上述结果分析，考虑为透明细胞型粘液表皮样癌。 目前患者病情稳定，正在准备接受术后放射治疗。

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  小结   本例的临床特点是青年女性，反复喘息气紧三年余，1+年前诊断为支气管哮喘（慢性持续性重度），给予舒利迭、信必可等ICS/LABA联合治疗，前三月治疗效果非常明显，临床症状基本消失，活动能力恢复正常，肺功能FEV1从56%上升到68%，ACT评分从15上升到23。虽然肺功能未达到完全控制的标准，综合各方面指标属于部分控制，于第4月降级为信必可80/4.5。第4月症状控制稍差，因肺功能舒张试验符合支气管哮喘标准，且常规胸片检查未见异常，遂纳入FOSTRE临床试验。在3个月的临床试验当中，喘息气紧改善不明显，但尚无明显的急性发作，FEV1始终在40%左右，最后一次随访降至29%，提示病情相当严重。此后5个月症状反复加重，数次以信必可SAMRT疗法、短程升级疗法（每日4吸）、短程口服全身激素以及抗生素治疗，症状均无改善，FEV1仅在30%左右。因此临床上考虑为难治性哮喘。 本病例涉及以下几个问题：诊断哮喘是否准确？是否属于难治性哮喘？除了哮喘中外还需要考虑其他什么问题？ 首先是哮喘的诊断问题。患者为青年女性，有三年的喘息气紧病史，有受凉、刺激性气体等诱因，有夜间症状，初诊时肺部闻及呼气相哮鸣音，均为哮喘的典型表现。特别是舒张试验FEV1 增加667ml，改善率47%，提示气流受限高度可逆，因此初诊时诊断哮喘是成立的。 患者在治疗的头三个月效果非常满意，但从第四个月开始治疗效果下降，症状控制不良，肺功能也逐步降低，此后强化治疗措施，包括大剂量的ICS/LABA、短程口服激素等，均反应不佳，因此考虑到是否为难治性哮喘。 难治性哮喘（difficult-to-treat或refractory asthma）在临床上约占哮喘患者的5~10%。2000年美国胸科协会（ATS）难治性哮喘的标准：在排外其他诊断，导致哮喘加重的因素得到治疗，治疗依从性较好，患者仍具有以下一个或两个主要特点同时具有两个次要特点。 1、主要特点: *需要持续应用或接近持续应用（1年中超过50%的时间）口服糖皮质激素治疗; *需要应用大剂量吸入激素（ICS）治疗：大剂量ICS的标准为：二丙酸倍氯米松（BDP）>1260μg/d；布地耐得（BUD）>1200μg/d；氟尼缩松（FLU）和曲安耐德（TAA）>2000μg/d，丙酸氟替卡松（FP）>880μg/d。 2、次要特点： *除每天需要应用ICS治疗外，还需要使用长效b2受体激动剂、茶碱或抗白三烯药物治疗; *每天均需要使用短效b2激动剂缓解症状;  *持续的气流阻塞（FEV1<80%预计值；PEF日内变异率>20%）; *每年急诊就诊次数超过1次; *每年需要使用3次以上口服糖皮质激素治疗; *口服激素或ICS减量<＝25%即导致哮喘恶化; *过去有过濒死的哮喘发作。 以上标准较为繁复，在临床上应用并不普遍。2006年GINA简化了难治性哮喘的诊断，其标准为：采用第4级治疗方案，即两种以上控制性药物（主要为中高剂量的ICS/LABA）尚不能达到理想控制的哮喘。 根据上述标准，该病人似乎属于难治性哮喘。临床上诊断难治性哮喘的前提是：哮喘的诊断明确；诱因、并发症、合并症得到控制；无依从性不良。该病人初诊时诊断哮喘是明确的，无过敏性鼻炎、胃食道反流及持续性接触过敏原等，依从性很好，定期随访，用药正规，可以排除这些方面的因素。但用难治性哮喘不好解释的是，从最初很好的治疗反应到一年后几乎无反应，病情发展太快，不太符合哮喘的自然病程和变化规律；尤其值得注意的是，支气管舒张试验FEV1改善率从最初的47%，到17%，再到最后的完全无改变，提示气道阻塞可逆性消失，已不再具有哮喘的基本特点，此时不能不想到有无固定性气道阻塞的问题。经胸部CT、纤支镜等一系列检查证实为气道肿瘤，手术切除后病理证实为气管透明细胞型粘液表皮样癌。 上气道多种疾病，如上气道良恶性肿瘤、异物、咽后壁脓肿、扁桃体长大、甲状腺肿瘤、气管软化、多发性软骨炎，均可引起气道阻塞，误诊为哮喘者屡有报道。此类疾病随着气道阻塞的加重，逐渐出现进行性发展的呼吸困难，多为吸气性，严重时出现三凹征，对支气管舒张剂无反应。粘液表皮样癌属于腺癌（支气管腺体癌）的一种，多发生于气管、大支气管或叶支气管近端，由鳞状细胞、粘液细胞、中间细胞组成，亦可见透明细胞、嗜酸细胞。当占据气管口径50%以上时，可表现出明显的呼吸困难和喘鸣，其他症状有咳嗽、咯血、反复的呼吸道感染等。 本病例考虑为在支气管哮喘的基础上发生气道肿瘤，致使哮喘的基本特点消失，抗哮喘治疗完全失败。该病例提示，临床上在遇到治疗效果不佳，尤其是治疗初期反应好，而在短期内反应性下降以至于完全无反应的哮喘患者，不用轻易给患者贴上“难治性哮喘”的标签，一定要认真分析患者的临床特点和变化规律，排除非哮喘的因素以及诱发哮喘加重的因素。流量-容积曲线（MEFV曲线）或流速容量环对诊断上气道阻塞具有特征性，该患者多次在门诊随访，使用便携式肺功能仪测定FEV1和PEF，未注意其MEFV曲线的改变，否则应有可能更早发现上气道阻塞。

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