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长效β2-激动剂治疗哮喘的安全性 王长征 第三军医大学新桥医院呼吸内科研究所（重庆 400037）
β2-激动剂是缓解哮喘支气管平滑肌痉挛最有效的药物之一。由于全身用药对心血管系统有明显的副作用而已经被吸入性制剂所取代。但吸入性β2-激动剂治疗哮喘的安全性早在20世纪60年代就开始被关注。流行病学的资料[1]显示在英国和威尔士地区哮喘死亡率的增加与吸入性β2-激动剂（异丙肾上腺素等）的使用剂量增加有关。以后又发现70-80年代期间广泛使用的非诺特罗（Fenoterol ）等短效β2-激动剂的定量气雾剂增加了哮喘死亡的风险[2,3]。长效β2-激动剂（LABA）沙美特罗是90年代初上市的哮喘治疗新药。随后在英国对其治疗哮喘的安全性与短效β2-激动剂沙丁胺醇进行了对照研究[4]。共25,180例哮喘患者被纳入，进行了16周的观察。结果显示，沙美特罗组哮喘的全因死亡率为0.32% (54/ 16,787)，沙丁胺醇组为 0.24% (20/ 8,393) ,相对风险 (RR) 1.35, p=0.250。虽然两组之间死亡率没有显著差异，但沙美特罗显示了更高的死亡风险。所以，沙美特罗在美国上市后，葛兰素-史克公司应美国食品和药品卫生管理局（FDA）的要求发起了沙美特罗治疗哮喘的多中心研究（SMART研究）。 SMART研究的主要终点是哮喘相关死亡。研究在2003年1月进行中期分析后被终止，共有26,355例患者入组。其中沙美特罗组13,176例，安慰剂组13,179例。沙美特罗组与安慰剂组的哮喘相关死亡病例分别为13 vs 3, 相对风险（RR）为4.37，沙美特罗组显著高于安慰剂组；呼吸相关死亡病例分别为24 vs.11, RR 2.2；
哮喘相关死亡和威胁生命的哮喘加重两者相加的病例分别为37 vs.22, RR 1.71。这些结果提示使用沙美特罗增加了发生严重不良事件（SAE）的风险。对SMART研究进一步的亚组分析表明，美国黑人SAE的发生率比白种人高约5倍。该试验中仅有近一半的患者同时使用吸入激素（ICS）治疗，对这部分患者的亚组分析显示，联合ICS治疗对白种人有一定的保护作用，严重哮喘发作的风险减低，RR降至<1。但对黑人则没有明显的保护作用，RR仍>1。但由于试验设计并没有考虑观察ICS的保护作用，试验终止后进行亚组分析的意义有限，达不到足够的统计学效力。ICS是否具有保护作用尚不能定论。 由于SMART试验设计时将判断结果的标准假设为哮喘相关死亡RR为3.0。试验结果已经达到假设终点。舒利迭是沙美特罗/氟替卡松复方制剂，由于SMART研究也不能充分说明联合ICS治疗可以消除长期使用沙美特罗可能导致少数哮喘死亡的风险。所以美国FDA对舒利迭提出了安全性警示。不过FDA同时指出，正在使用该药品的患者无须立即停药，应先咨询医生的意见，若用药后喘息反而加剧，便要尽快求医，确定病情恶化的原因。 福莫特罗没有进行类似SMART的大型前瞻性临床试验来研究其安全性。在福莫特罗的一项上市后的四期临床试验中，对2,085中重度哮喘患者进行了为期16周的观察。结果接受高剂量福莫特罗(24μg)治疗患者的哮喘相关严重不良事件（0.9%）明显高于12μg组（0.4%）和安慰剂对照患者（0.2%）[6]。
美国FDA从安全性的角度对LABA/ICS的应用亮起了“黄灯”。但从治疗有效性的角度，近年不断更新的GINA仍一直推荐LABA/ICS为中重度哮喘的首选治疗，为LABA/ICS亮“绿灯”。GINA的理由是LABA/ICS联合治疗仍是中重度哮喘最好的治疗方案，任何替代方案都会显著的降低哮喘控制。而且对GAOL[7]等LABA/ICS联合治疗的临床研究结果分析，也没有显示LABA/ICS联合治疗增加SAE的风险。反而比单独使用ICS治疗有更低的急性加重等不良事件。SMART研究中沙美特罗组的哮喘相关死亡是发生率较低的SAE大约为0.1%。所以研究LABA安全性的试验需要数以万计的大样本人群。 2006年Salpeter等[8]对LABA的安全性进行了meta分析，该研究荟萃分析了19个临床研究（包括SMART研究）的结果，共33 826例患者纳入分析。观察指标为SAE发生率和哮喘相关死亡。结果显示LABA治疗患者与安慰剂比较，需要住院的哮喘加重
OR为2.6（ 95% CI, 1.6
to 4.3) ;
威胁生命的哮喘急性加重的OR为1.8（95% CI, 1.1
to 2.9)。而且哮喘相关死亡的风险也较安慰剂对照有显著增高
(OR, 3.5 [CI, 1.3 to 9.3])。该荟萃分析结果没有减轻人们对LABA治疗安全性的担忧。但该研究的不足仍是死亡病例数较少，而且多数死亡病例(约80%)来自SMART的结果。在荟萃分析的19个研究中，仍有相当多的病例(约47％)没有同时使用ICS治疗。自SMART研究发表后，已不再推荐单独使用LABA治疗哮喘。但LABA联合ICS治疗哮喘是否具有保护作用，Salpeter等的研究仍不能回答这个问题。 2008年新近连续发表了3项LABA联合ICS与单用ICS治疗安全性比较的荟萃分析研究。Jaeschke等[9]系统地评价了在62个双盲、随机、平行对照的临床研究中，使用LABA(沙美特罗和福莫特罗)治疗哮喘的安全性。共有15,710例患者使用沙美特罗联合ICS达到8000病人-年，13,691例对照病例单独使用ICS。在LABA/ICS组中哮喘相关死亡3例，ICS组没有死亡病例。两组全因死亡病例分别为14和8例，OR为1.26 (95% CI 0.58 – 2.74)。而需要住院和插管的SAE两组无显著差异。 Sears等[10]回顾性分析了福莫特罗治疗哮喘的安全性。研究对象是参加阿斯利康公司发起的哮喘临床试验中使用了福莫特罗的患者，这些临床研究均为随机、平行对照的研究，试验时间为3-12个月以上。在49,906例使用福莫特罗的病例中（92%使用ICS）有8例死亡，死亡率为0.34/1000病人-年。在未使用福莫特罗的18,098(83%使用ICS）)病例中2例死亡，死亡率0.22/1000病人-年，使用福莫特罗的死亡相对风险（RR）为1.57(95% CI 0.31-15.1)，但两组之间无显著差异。两组之间的全因病死率也没有显著差异(RR 0.95, 95% CI 0.50-1.92)。哮喘死亡风险与每日使用的福莫特罗剂量(9 vs 18 vs 36 mcg)也没有相关性。然而使用福莫特罗组的哮喘相关的SAE却显著低于对照组(0.75% vs. 1.10%; RR 0.68, 95% CI 0.57-0.81)。 Bateman等[11]的研究数据来自葛兰素-史克公司发起的66 项临床试验，共涉及20 966例患者。LABA/ICS联合与单用ICS治疗两组患者因哮喘住院的合并危险差（summary risk difference）为0.0002 (95% CI, –0.0019
－0.00231; P = 0.84)。LABA/ICS联合组因哮喘插管和死亡的病例各有1例；而ICS组没有。但LABA/ICS联合较单独ICS治疗显著减少严重的哮喘急性加重 (危险差, –0.025
[CI, –0.036 to –0.014]; P <0.001)。结论认为LABA/ICS联合较ICS单独治疗显著减少严重的哮喘恶化，但不能改变哮喘相关死亡的风险。
从目前的研究结果看，LABA/ICS联合较ICS单独治疗可以更好的改善哮喘症状、肺功能、生活质量，减少急性加重[7,11]，但似乎并不完全消除哮喘相关死亡的风险。在SMART研究中使用LABA导致哮喘死亡的相对风险（RR）为4.4。在以上的3项荟萃分析中LABA联合ICS后导致哮喘死亡的RR值已显著降低，接近1。在SMART研究中使用LABA的哮喘死亡率约为0.1%，在以上荟萃分析的临床研究中使用LABA/ICS联合治疗的哮喘相关死亡率更低，许多临床试验没有哮喘死亡病例，汇总的死亡率仅为万分之几。对这么低的死亡率已经几乎不可能再设计类似“SMART”的前瞻性研究来评价LABA/ICS的安全性。
只有让“时间”来进一步地检验LABA/ICS联合治疗的安全性。LABA/ICS联合治疗给哮喘患者带来了明显的益处，但其潜在的风险仍需要警惕，尽管这种风险的发生率非常低。
参考文献 1. Inman WH, Adelstein AM. Rise and fall of asthma mortality in England and Wales in relation to use of pressurised aerosols. Lancet 1969; 2: 279–285 2. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. The use of beta-agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992; 326: 501–506. 3. Pearce N, Grainger J, Atkinson M, et al. Case-control study of prescribed fenoterol and death from asthma in New Zealand, 1977–81. Thorax 1990; 45: 170–175. 4. Castle W, Fuller R, Hall J, Palmer J. Serevent nationwide surveillance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment. BMJ 1993; 306: 1034–1037. 5. Harold S. Nelson; Scott T. Weiss, Eugene R. Bleecker, Steven W. Yancey, Paul M. Dorinsky, and the SMART
Study Group. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial：A Comparison of Usual Pharmacotherapy for Asthma or Usual Pharmacotherapy Plus Salmeterol. Chest 2006; 129:15–26 6. Wolfe J, Laforce C, Friedman B, et al. Formoterol, 24 mg bid, and serious asthma exacerbations: similar rates compared with formoterol, 12 mg bid, with and without extra doses taken on demand, and placebo. Chest 2006; 129: 27–38. 7. Eric D. Bateman, Homer A. Boushey, Jean Bousquet, William W. Busse, Tim J. H. Clark, Romain A. Pauwels and Søren E. Pedersen for the GOAL Investigators Group. Can Guideline-defined Asthma Control Be Achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL Study Am J Respir Cri Care Med, 2004; 170:836-844 8. Salpeter SR, Buckley
NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med. 2006;144:904-12. 9. Sears MR, Ottosson A, Radner F,et al. Long-acting β-agonists: A review of formoterol safety data from asthma clinical trials. Eur Respir J. 2008 Sep 3. [Epub ahead of print] 10. Jaeschke R, O'Byrne PM, Mejza F, et al. The Safety of Long Acting Beta Agonists Among Patients with Asthma Using Inhaled Corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Sep 5. [Epub ahead of print] 11. Bateman E, Nelson H, Bousquet J, et al.Meta-analysis: effects of adding salmeterol to inhaled corticosteroids on serious asthma-related events. Ann Intern Med. 2008 Jul 1;149(1):33-42. Epub 2008 Jun 3 | 
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发表于 2008-12-1 20:35
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