治疗抵抗型哮喘的挑战

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汪林 孔灵菲
中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科  110001

   随着城市工业化程度的进展，哮喘的患病率越来越高，预计到2020年会有3.34亿哮喘患者，严重影响人民的生活质量，特别是重度哮喘。2018年5月在德国慕尼黑召开的欧洲变态反应与临床免疫学年会（EAACI）上，来自比利时的Guy Joops教授针对“治疗抵抗型哮喘的管理和挑战”这一热点话题做了精彩的报告。

   一、抵抗型哮喘的概念

   抵抗型哮喘也称之为难治性哮喘、重症哮喘或顽固性哮喘。2002年GINA指南就提出引起哮喘的病因分为内因和外因，外因主要是由于炎症引起的气道高反应性，在外界触发因素的参与下，引起气道可逆性的受限，从而表现出临床的症状。2018年GINA指南对于哮喘的药物治疗沿用以往推荐，根据哮喘严重程度的不同分为升降阶梯治疗，特别在step5的重度哮喘患者的治疗中，推荐附加长效抗胆碱药物（LAMA）或生物靶向药物（anti-IgE或anti-IL-5抗体）。在临床实践中重度哮喘的控制会存在一些挑战，一项来自欧洲哮喘控制调查问卷（REALIZE研究）结果发现未控制哮喘占54%，发生急性发作的哮喘患者通常有如下特征：既往1年曾使用过口服糖皮质激素（OCS）的比例占44%；既往急诊就诊的比例占24%；既往住院的患者比例占12%。

   二、引起哮喘控制不佳的原因

   引起哮喘控制不佳的原因通常包括：患者的依从性差、吸入不规范或不正确、环境因素（过敏原或吸烟）、临床的诊断错误以及哮喘合并其他疾病等。

   1．患者额依从性

   一项1996年JACI的研究观察患者用药依从性的试验，通过监测患者内置吸入器的电子记录和患者的用药日记卡，比较发现真实用药和实际记录存在很大的差异。关于更好的提高患者的依从性研究相对比较少，主要改善的方法有医生和患者共同做用药方案的决策，简化用药的治疗方案（如每日两吸改为一天一吸），强调哮喘患者的教育和管理，吸入装置的提醒用药功能，对患者详细配药剂量进行审查。

   2．早期应用低剂量的ICS/LABA干预轻度哮喘

   刚刚发表在2018 新英格兰（ENJM）杂志的SYGMA研究表明早期按需使用低剂量的ICS/LABA（布地奈德/福莫特罗）干预轻度哮喘，有助于提高哮喘的良好控制，降低急性发作的风险，同时减轻患者ICS的负荷。

   3.过敏原的暴露

   外源性哮喘（过敏性哮喘）约占支气管哮喘60%以上，过敏原的暴露和吸烟环境因素也很大程度影响了哮喘的控制。

   4.哮喘合并其他疾病

   哮喘合并其他疾病也是哮喘控制不佳的常见原因之一。哮喘的患者可合并一种或多种其他疾病，如合并慢性鼻-鼻窦炎/鼻息肉、声带功能障碍、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停、过度换气综合征、胃食管反流病等。如果合并疾病没有控制，哮喘也会控制不佳。

   三、重度哮喘的表型

   1.重度哮喘的概念

   重度哮喘的概念仍然沿用2014年ERS/ATS的定义，需要用高剂量ICS/LABA或加其他控制药物和/或全身性糖皮质激素治疗控制哮喘，或使用了以上治疗哮喘仍然“未控制”。

   2.重度哮喘治疗中关注表型和内型

   在重度哮喘的治疗决策中，越来越多的关注哮喘的表型和内型。其中把哮喘分为Th2-high和Th2-low二种表型，不同的表型选择的治疗药物不同，同时药物对不同的哮喘表型治疗效果也不一样。比如，以Th2-high为例，Th2高表型的患者多为重度哮喘、对糖皮质激素敏感、气道局部和系统性嗜酸性粒细胞增多、对Th2型炎症因子靶向治疗敏感（如IgE、IL-5、IL-4/13等）。在重度哮喘的个体化治疗上，如下的治疗路径可能给临床医生一些参考：

   四、结束语

   哮喘是高度异质性的疾病，在治疗的过程中需要结合哮喘的表型和内型从而更好的个体化治疗；影响哮喘的控制因素比较多，需要判断患者的依从性、吸入技术、是否具有过敏原暴露等等。目前已进入哮喘精准治疗的时代，新的靶向治疗药物（如中国目前已经上市的抗IgE抗体-奥马珠单抗）给重度哮喘提供了新的治疗方案。