重症哮喘的药物治疗进展

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欧英炜 姚欣

南京医科大学第一附属医院210029

   哮喘是一种常见的由多种细胞和细胞成分参与的慢性气道炎症性疾病。据统计，在哮喘患者中有5-10%的重症哮喘患者，这部分患者住院和急诊抢救的治疗费用占据了哮喘总体治疗费用的一半以上，因此重症哮喘的诊治已成为哮喘防治的关键。

   1.治疗现状

   对于重症哮喘，根据GINA（Global Initiative for Asthma），主要通过ICS（吸入性糖皮质激素）和/或LABA（长效β受体激动剂）治疗，对部分疗效不佳或者不耐受的患者，还可联合使用抗胆碱能药物、茶碱、白三烯受体调节剂等药物以达到控制哮喘的目的。然而仍有一部分哮喘患者在最大化使用这些药物后得不到良好控制、急性加重频发。研究表明，哮喘作为一种慢性气道炎症性疾病，促炎因子释放以及炎症加剧与重症哮喘的发作紧密相关。根据炎症特点，哮喘可分为不同类型：如中性粒细胞型、嗜酸粒细胞型、高骨膜蛋白表达型、高IgE分泌型等；此外，又可分为Th2型哮喘和非Th2型哮喘，Th2型哮喘的主要特点是气道中嗜酸粒细胞增多，骨膜蛋白表达增加。其中，IL-5与嗜酸粒细胞的增多有着密切的联系。针对参加疾病发生的不同炎症介质，采用其相应抗体进行治疗，逐渐形成了重症哮喘的现代精准化治疗策略——分子靶向治疗模式。

   2.单克隆抗体的发展及应用

   人源性单克隆抗体（hMab）治疗重症哮喘备受关注，过去十年，奥马珠单抗--抗IgE抗体，曾被作为是生物治疗的唯一选择。该抗体通过阻断IgE和其高敏受体（FcεRI）相连，抑制嗜碱细胞和肥大细胞的脱颗粒及炎症细胞介质释放。该单抗可在有助于降低糖皮质激素口服使用量的同时明显减少过敏性哮喘急性加重的风险。

   鉴于IL-5在嗜酸细胞分化、趋化、活化、组织生存中的关键作用。近年来，随着Th2型哮喘患者 IL-5及其相关受体的研究深入，IL-5抗体治疗重症哮喘取得了很大进展。目前有两类抗IL-5人源性单克隆抗体，美泊利单抗（mepolizumab）和瑞丽珠单抗（reslizumab），以及抗IL-5受体α（IL-5Rα）benralizumab，均已被证实能安全有效地控制重症哮喘。在嗜酸粒细胞型哮喘中，mepolizumab和reslizumab可降低重症哮喘急性加重的风险，可提高一秒钟用力呼气量，减少糖皮质激素的口服剂量。benralizumab，则可通过结合于白细胞介素5受体的α亚基（IL-5Rα）抑制IL-5效应，从而控制哮喘病情。目前美泊利单抗已在全球哮喘防治创议（GINA 2016）的哮喘阶梯治疗方案中得以推荐。

   除此之外，针对其它炎性介质，如IL-13、IL-4、IL-17、胸腺间质淋巴细胞生成素（Thymic Stromal Lymphopoietin，TSLP）、肿瘤坏死因子α（TNFα）等介质的抗体的相关研究也获得了一定的进展，其中，抗IL-17抗体brodalumab，是目前唯一针对中性粒细胞型哮喘的免疫治疗方法。

   3.变应原免疫疗法（AIT）

   过去对采用变应原免疫疗法治疗哮喘存有一定的疑问，是因为有一些引起严重副反应乃至死亡的案例报道。然而，这些案例大多样本量不足或实验设计不严谨，缺乏统一的评价指标，同时也是因为过去只有皮下注射一种途径。近年来变应原免疫疗法的安全性和有效性，已通过大量的试验和meta分析得到证实。如在螨虫过敏的哮喘患者身上进行了舌下含服致敏原制剂的免疫治疗，证实了该方法的安全性和有效性。大量循证医学证据表明，舌下服用途径（SLIT）不仅在哮喘患者身上取得了令人满意的疗效，而且与原有的皮下注射途径（SCIT）相比未见严重副作用或致死性案例发生。

   与此同时，AIT对于哮喘的发展具有预防作用。鼻炎作为哮喘发展的主要危险因素，AIT可以抑制鼻炎发展为哮喘的进程，这一观点在50年前就已提出，最近研究结果证实了这一点；此外，研究结果还表明SLIT在哮喘发展过程中可能具有长期疗效。

   4.小结与展望

    重症哮喘的治疗逐渐从常规药物治疗拓展到分子靶向治疗，hMab疗法和变应原免疫疗法越来越得到重视，新型药物和治疗手段不断得到研发，但重症哮喘相关生物标志物的进一步研究及上述新治疗手段的最佳适用表型的确定，对于新方法的临床应用尤为重要。

文献来源

CanonicaGW, Senna G, Mitchell PD, O'Byrne PM, Passalacqua G, Varricchi G. Therapeuticinterventions in severe asthma. The World Allergy Organization journal. 2016;9(1):40