职业相关哮喘

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李硕 董亮

山东大学齐鲁医院呼吸科  250012

    摘要

    职业相关哮喘（work-related asthma WRA）包括职业性哮喘（occupationalasthma OA）和职业加重性哮喘（work-exacerbration asthma WEA）。OA可以分为致敏剂诱发的OA（过敏性）和刺激性物质诱发的OA（非过敏性）。WEA是受工作环境条件影响而加重的哮喘，并非工作环境引发的哮喘。WRA与非职业相关哮喘（non-work-related asthma non-WRA）中，环境与职业性过敏原致敏的机制没有明显生物学差异。高分子量的变应原引起的non-WRA和OA都是由IgE介导的。低分子量物质引起的OA是否是由IgE介导的尚不明确。OA的危险因素包括女性、上呼吸道症状史和支气管高反应性。特应性是高分子量致OA的危险因素之一。WEA发生在原有哮喘的工作者中，并可能与刺激性物质诱发哮喘相重叠。诱导痰细胞学检查可以明确气道炎症，特异性支气管激发试验是诊断的参考标准。成人型哮喘预后较儿童型差，但OA预后要优于成人型non-WRA。OA管理的重要方面是迅速明确诊断并减少致敏物或刺激物的暴露。

    概述

     支气管哮喘是一种常见的肺部疾病，且很多环境因素都可导致发病或症状加重。当哮喘发生是由于工作环境的影响，称为职业相关性哮喘（WRA）。全球哮喘患者比例升高，职业因素导致成人哮喘控制难度加大[1]。WRA包括两类：职业性哮喘（OA）和职业加重型哮喘（WEA）[2]。两者诊断、治疗、预后和预防都存在差异，因此区分两种类型WRA很重要。OA领域的专家给出了这样的定义：“职业性哮喘是一种以特定的工作环境中的某些原因而非工作环境以外的刺激，引发的可逆的气流受限和/或炎症为特征的疾病。”[3]WEA则是指工作条件导致先存或并发哮喘症状加重[4]。据估算，15%的成人哮喘与职业有关。一些研究报道超过25%的哮喘患者在工作中哮喘加重。

   机制与病理生理

     职业性哮喘（OA）和non-WRA是环境和宿主因素相互作用的结果。与OA相关的环境因素包括接触途径（皮肤或呼吸道）、致病物质类型和特性（颗粒大小、结构、挥发性）和性状（气体或颗粒）。宿主因素包括性别、特应性、非特异性支气管高反应性、鼻炎和基因易感性[5]。基因因素包括谷胱甘肽-S-转移酶（GSTP1和GSTM1）和N-乙酰转移酶[6]、抗氧化基因[7]、连环蛋白[8]和Th2反应[9]。

   依据分子量大小，将导致OA的致病因子分为高分子量物质（HMW）和低分子量物质（LMW）。LMW常远小于2kD，HMW常高于10kD[10] [11]。HMW因子常常为蛋白、糖肽或者其他生物学来源的物质如酶、谷物和面粉、实验动物和海鲜等动物蛋白，或者天然橡胶[12]。LMW因子常见为反应性的化学物如绘画用的二异氰酸酯、二合胶中的酸酐、木材中的分子成分等。许多LMW作用类似半抗原，结合内源性蛋白形成新的过敏性蛋白，引起IgE致敏、导致鼻炎和哮喘。其他的作用机制尚不明确。

    高分子量物质诱发OA和non-WRA都是由IgE介导的致敏作用。OA是对职业性变应原的反应而non-WRA则是针对环境中的变应原。低分子量物质所致OA是否也是IgE介导尚未明确[13]。临床特点，Th2细胞因子和病理特征都可以证明低分子量物质所致OA系IgE介导的，此外部分患者抗IgE抗体治疗有效也可以支持这一理论[14]。然而患者体内无法检测到针对低分子量变应原的特异性IgE并且致敏和发病潜伏期较短。

    多种炎性细胞作用参与OA发病[15]，并且OA患者体内存在可以同时分泌Th2细胞因子（IL4和IL13）和中性粒细胞趋化因子（IL17）的细胞[16]。这些观察结果提示，依据起主要作用的细胞和细胞因子，OA可有多种表型。

    刺激性物质诱发哮喘是OA的一种类型，并认为是非免疫学的疾病，但炎症反应同样起到重要作用。吸入刺激物后，发生炎症反应可以损伤上皮细胞。炎症的严重程度及性质取决于暴露的强度及物理特性（状态、蒸汽压、可溶性及化学反应性）。细胞损伤导致的继发性炎症还会增加氧负荷[17]。抗氧化剂和中性粒细胞减少都可以降低吸入氯气诱发的气道高反应性[18]。还有一些其他机制：固有免疫可能通过Toll样受体激活[19]；渗透压和温度的变化激活瞬时感受器电位（在气道化学感受神经上存在刺激感受离子通道），从而促进中性粒细胞炎症发生，并受细胞氧化还原状态调节；固有淋巴细胞可以分泌Th2细胞因子，可能被激活[20]，从而发生过敏原致敏。从病理结果看，急性期以及长期的致敏物质诱发的OA存在中毒机制[21]。

   流行病学和危险因素

    OA和non-WRA具有多种表型，是异质性疾病。区分各种表型有助于识别危险因素[22]。女性中成人型OA及成人型non-WRA较为常见[23]。前者与不同种类的工作跨性别分布有关[24]。妇女工作暴露的哮喘原（导致哮喘症状的物质）较男性工作环境中的哮喘原更有可能导致哮喘。其他危险因素还包括上呼吸道症状史[25]、支气管高反应史[26]及特应性。尽管环境因素对成人型OA及儿童型non-WRA有深远影响，但对成人型non-WRA影响较少。

    由于生活方式、社会经济状况和环境因素的变化，过去十年里哮喘发病率不断升高。WRA的增多归因于职业暴露[27]。最重要的职业暴露包括过敏原物质[28]、低水平的刺激物和污染物（燃料燃烧的烟雾、喷雾的清洁剂）。高风险的职业（烘焙师、喷漆工）及暴露的方式、途径和水平都是重要因素[29]。新发生的OA常常较为严重并难以控制[30] [31]。

    WRA的临床表现

    OA是工作时的环境暴露导致的哮喘，包括过敏性OA和非过敏性OA。过敏性OA又称致敏物质诱发OA，由工作环境中的变应原致敏，出现症状前有较长的暴露和致敏期。非过敏性OA又称刺激性物质诱发OA，包括一种急性起病形式（反应性气道功能障碍综合征RADS）[32]和一种延迟发病形式。RADS在单次暴露于高水平吸入性刺激物后24小时内起病。延迟发病的刺激性物质诱发OA也称为低剂量RADS，在重复较低水平暴露于吸入性刺激物后数日、数周甚至数月后发病。

    过敏性OA的典型表现为工作者在工作时或工作后的夜间出现呼吸困难、喘息、咳嗽或者胸部紧缩感，离开工作环境一段时间后症状减轻。工作者在工作环境中暴露于一种到数百种已报到的可导致OA的物质中，数周数月或者数年后出现了这些症状。除了下呼吸道症状外，还常常伴有职业相关的过敏性鼻炎和结膜炎。致病因子通常为高分子量（HMW）的蛋白或低分子量（LMW）的化学物质。过敏性OA的不典型表现也很常见，例如离开工作后症状改善并不明显，尤其是长期暴露的而患者。

     WRA可能导致失业，对患者的家庭关系、生活质量、经济负担以及心理多方面产生不利影响。OA患者焦虑和抑郁比例达50%远高于non-WRA患者[33]。

     刺激性物质诱发哮喘仅占OA总数不到10%。根据RADS定义，哮喘症状在24小时内出现，往往因为事故性泄漏等事件，一次性接触大剂量的刺激物。迟发型刺激性物质诱发哮喘则是由于低水平的长期暴露于刺激性蒸汽、气体、烟雾等，出现症状往往在开始重复接触这些刺激性物质数日、数月甚至数年以后。

    WEA是由于工作环境暴露导致加重的哮喘。大部分患者在工作时，症状会加重，离开工作环境时症状则会改善。部分患者需要加大原本使用的药量以控制他们加重的哮喘症状。WEA很常见，据估计占成人型哮喘的21.5%。2011年美国胸科协会提出WEA的定义需要满足4个标准：（1）先存或并发的哮喘；（2）哮喘-职业暂时的相关性；（3）工作条件会加重哮喘；（4）除外职业因素导致的哮喘。WEA的主要危险因子包括氨气、燃烧废气、粉尘和有机化合物的暴露以及热和湿[34]。平均在哮喘发病7.1年后，出现症状加重[35]。

     Quebec的一项研究比较了non-WRA与WEA发现，WEA与重度哮喘相关，且患者中现时及过去吸烟者比例较高，但特应性体质及痰液嗜酸性粒细胞增多较少见，吸入糖皮质激素使用更多，剂量更高，而哮喘发作的持续时间较短。WEA患者哮喘症状较OA患者更严重。

    诊断
    疾病分类学

    WRA分为OA和WEA[36]，OA可细分为高分子量物质诱发OA和低分子量诱发OA，两者临床症状没有明显差异[37]。高分子量物质诱发的OA工作时常出现喘息、鼻痒和眼睛痒等症状，而声嘶相对少见。根据诱发物、疾病的严重程度或炎症类型，WRA可以继续分类[38]。如根据激发物分为刺激性物质诱发型或刺激性物质加重型或致敏物质诱发型哮喘[39]。某些环境中，同时暴露于刺激性物质和致敏物质，可以出现non-WRA和COPD重叠的情况[40]。然而不能确定是否存在OA和COPD重叠的情况。

    哮喘还可以根据起主导作用的细胞进行分类。根据诱导痰检测[41]，OA和non-WRA常常伴有嗜酸性粒细胞升高。OA的中性粒细胞性炎症常常预示预后较差[42]，但中性粒细胞达到什么样的水平才与预后较差相关，尚不清楚[43]。在non-WRA患者中，中性粒细胞性炎症的患者症状及体征更严重[44]。鼻炎可加重两者哮喘症状[45]。

   诊断方法

    特异性支气管激发试验（specificinhalation challenge SIC）可用于诊断non-WRA[46]，同时也是致敏物质诱发OA的参考标准，但假阳性和假阴性很常见[47] [48]。

    疑似WRA或non-WRA患者都可以通过直接试验（乙酰甲胆碱或组胺）或者间接试验（运动、高渗盐水、单磷酸腺苷或甘露醇）明确支气管高反应性。与乙酰甲胆碱比较，甘露醇可以用于区分更严重WRA患者[49][50]。气道炎症通常通过诱导痰学检测，然而，耗时较长且可行性低。non-WRA气道炎症和重塑可以通过检测痰液上清中的介质来评估，但WRA的相关数据很少[51]。

     呼出气一氧化氮可以用于评估气道炎症。在non-WRA，FeNO升高提示是酸性粒细胞性炎症[52]。如果暴露于可疑的激发物后，引起FeNO升高，则可以支持WRA的诊断。但FeNO对WRA的区分力不如诱导痰。

    社会心理和经济学影响

    致敏物质诱发的OA和成人non-WRA对社会心理和经济学的影响是类似的。从社会心理方面，患者健康相关的生活质量下降，心理疾病发病率增高。WRA还会面临各种就业问题。

    欧洲呼吸健康调查的数据显示暴露于蒸汽、气体、灰尘和烟雾的WRA患者失业天数和失业几率几乎是没有暴露因素的工作者的两倍[53]。欧洲一项大样本的研究表明，non-WRA同样面临失业问题，哮喘症状控制差的患者被雇佣的几率更低，失业几率更高，工作效率较低。芬兰一项调查比较了哮喘患者与健康者，发现哮喘患者长期失去工作的几率是健康者的两倍，同时使抑郁的发病率升高达健康者两倍[54]。直接比较WRA和non-WRA患者，发现WRA与自评健康状况不佳频率更高（40%对22%），身体健康状况较差（32%对16%）及心理健康状况较差（26%对14%）[55]。

    WRA和non-WRA的经济学影响主要在于直接和间接的医疗卫生支出。在WRA和non-WRA的总支出中，直接和间接医疗卫生支出各占50%[56]。职业暴露增加了哮喘的严重程度，同时也加大了间接医疗支出的负担[57]。英国一项研究评估了OA患者的直接与间接医疗支出比例，分别为90%和10%，而几乎50%的支出有患者自己承担，雇主仅支付3%[58]。加拿大的一项数据进一步证明，收入减少的一个主要因素是OA[59]。

    WRA和non-WRA的社会心理与经济学的影响是很难评估的，存在方法学的局限性并缺乏相关数据。例如由于国际上使用不同分析方法，使得对经济成本数据判读十分复杂[60]；缺乏哮喘特异的健康相关的生活质量数据，此外很少有问卷将工作能力作为调查的一部分；职业性鼻炎可以作为疾病早期的指示；研究职业相关性皮炎的社会心理和经济学的调查者与研究哮喘的调查者缺少交流；缺乏关于成人哮喘焦虑和抑郁等心理疾病的调查。

    诊断

    诊断WRA相当困难，由于涉及社会经济学、心理学和人口健康负担等多方面，WRA诊断的准确性十分重要。首先需要鉴别排除具有相似症状的疾病如[61][62]：non-WRA、有机性粉尘毒性综合征、过敏性肺炎、是酸性粒细胞性和刺激性物质诱发的支气管炎、细支气管炎、职业性和非职业性鼻炎、声带功能障碍、咽炎、COPD、非特异性呼吸症状、过度换气综合征和恐惧等，才能进入诊断流程。

    诊断WRA步骤分为5步：
    1.疑似WRA
    2.明确哮喘诊断
    3.评估哮喘和工作环境的关系
    4.鉴定引起和/或加重哮喘的工作环境
    5.区分不同类型WRA

    对新发生或者加重的哮喘一定要仔细询问病史，然后确立哮喘的诊断并调查患者是否患有WRA。尽可能完成检查之后再建议患者改换工作。对所有疑似WRA患者都应了解工作性质、暴露史、是否使用防护设备、同事有无呼吸道症状并罗列出可能是致病有害物质。记录哮喘症状发作和时程、用药情况、肺功能变化及症状发生与在岗与否的关系。哮喘患者在工作期间出现症状加重则应考虑WEA，WEA诊断常常依据症状和用药情况改变和/或肺功能变化与工作的关系。对疑似致敏物质诱发的OA患者，除了详细记录工作史外，要进行客观检查（如连续呼气流速峰值测定、连续乙酰甲胆碱激发试验、免疫评估、诱导痰检测和SICs）以提高诊断的准确性。疑似WRA并仍在工作的患者，记录连续呼气流速峰值作为诊断性的评估。要求患者记录PEFR每天至少四次，工作期间和离岗期间各记录至少两周。仍在工作的疑似致敏物质诱发OA的患者，可在工作暴露期间以及离开岗位期间（至少2周）重复进行乙酰甲胆碱激发试验或者某些方法检测非特异性的气道高反应性，以明确职业相关的改变。如果条件允许，对这类患者还可进行免疫学检查（皮肤点刺试验或特异性IgE测定）已明确工作环境中的过敏原。当诊断不明确，致病物质仍未查明，可以进行特异性支气管激发试验，但需要特殊仪器和医疗监督下才能进行。

     RADS指单次暴露于高浓度刺激物后于24小时内出现哮喘症状，诊断标准包括：1.先存呼吸功能异常、哮喘症状或哮喘缓解史，除外其他可以诱发哮喘的情况；2.单次暴露或者某次事故后哮喘发作；3.接触物是高浓度的刺激性蒸汽、气体或烟雾；4.哮喘在暴露后数分钟至数小时内发作一般不超过24小时；5.暴露后乙酰甲胆碱激发试验阳性；6.肺功能检查示阻塞性通气功能障碍；7.除外其他可以解释症状和试验结果的肺部疾病。

    工作场所暴露评估

    工作场所暴露评估可以识别可能引发或者加重哮喘的致病因子，并评估接触水平。这一评估需要对工作现场的潜在暴露因素进行测定，若无法发到工作现场进行评估，也可以通过定性分析。暴露评估对明确病因，准确诊断WRA和有效的控制暴露因子都是相当重要的。

    职业相关的哮喘致病因子分类

    空气播散的WRA致病因子包括合成的或天然的化学生物物质。通过物理学特性可以分为气体、蒸汽、气溶胶等。气体是指室温室压下是气态的物质；蒸汽则是蒸发或者常温常压下为液态或固态的挥发性物质纯化过程中形成的；气溶胶（化学气溶胶和生物气溶胶）是指可以长时间分散在空气中的悬浮性固体或液体颗粒。液体气溶胶为雾，而固体气溶胶包括粉尘和烟雾。这些空气中的粒子都可以用气体动力学直径（EAD）来评估大小。在气管和支气管沉降的颗粒EAD介于2-12μm[63]。而呼吸道吸收的气体主要取决于化学和物理特性。测定WRA的职业暴露应该着重于气体、蒸汽和能够沉降与下呼吸道的可吸入颗粒。

    评估职业相关哮喘的致病因子

    识别致病因子及测量暴露强度、时程和频率，才能更好的评估WRA。当不能进入工作场所进行直观测定时，可以通过以下调查标准进行定性评估。

    1.患者或其同事是否在工作中使用可能导致WRA的材料？
    2.那些材料在加工和使用过程中是够会产生可吸入气溶胶或者气体？
    3.空气污染物是否会得到控制？通过何种途径？是否有效？
    4.患者暴露的强度、时间和频率分别是多少？
    5.职业暴露与哮喘症状之间存在什么样的关系？

    预后和管理
    预后

     成人型non-WRA预后较儿童型哮喘差，可能是由于非特应性哮喘（原称内因性哮喘），其发病在40-50岁之间，尤其女性，且治疗困难[64]。

    对于致敏物质引起的OA患者，可以很好的评估患者暴露前后的情况。大部分工作者在去除暴露因素后，症状可以明显改善，但气道高反应性持续存在[65]。嗜酸性粒细胞性炎症及结构变化可在停止暴露后持续存在十年或更多[66]。刺激性物质诱发的哮喘同样在去除暴露后症状可以得到改善，但气道高反应性持续存在。

    致敏物质诱发的OA（症状完全消失占32%）[67]较成人型non-WRA（症状完全消失占5%-6%）症状改善更明显[68]。出现症状仍长期暴露以及出现重症哮喘时才去除暴露都是致敏原诱发的OA预后较差的因素[69]。终止暴露后最长随访（17年），发现IFN-γ水平越高，症状体征改善越明显[70]。刺激性物质诱发OA的结构改变较致敏原诱发OA和non-WRA更明显。

    管理

    对non-WRA，基本管理包括：（1）明确诊断（2）识别合并症（胃食管反流、鼻炎和吸烟）（3）坚持用药方案和选择合适的吸入器（4）控制环境中激发物（5）提供教育和行动方案。改善非特异性的支气管高反应性、减少加重和改善FEV1需要更高剂量的吸入性糖皮质激素[71]。监测诱导痰嗜酸粒细胞炎症，然后干预以减少炎症，这样可以减少哮喘发作，而不需要提高吸入类糖皮质激素的用量[72]。FeNO监测没有这类作用[73]。

    对于WRA患者，控制职业暴露是关键，致敏物质诱发的OA患者应避免继续接触可能的致病因子，另外还要加用其他哮喘管理办法。对刺激性物质诱发哮喘或WEA，则建议优化哮喘治疗，避免相关的工作场所刺激物。如果不能避免，建议更换刺激物较少的工作场所以控制哮喘。

    OA的最佳管理方式是一级预防（清除和减少暴露以防止OA发展），包括环境控制和医疗监督[74]。接触致敏物质或非控制级别的刺激性物质的的工作者，建议通过控制接触物进行一级预防（如清除、替换、工艺改进、使用防护面罩以及工程控制）。

    评估工作场所识别并防止其他OA的发生。对工作环境中存在潜在的致敏物质暴露，二级预防建议使用问卷、呼吸量测定，条件允许可使用免疫检测进行医疗监督。

    三级预防包括明确诊断和去除职业暴露。关于明确诊断需要客观试验，仅依靠病史是不够的。FeNO的价值尚有争议。在社会经济条件允许的情况下，尽可能减少OA患者的职业暴露，免疫学的OA则最好完全去除职业暴露[75]。WEA患者不能继续之前的工作，并且不被工人补偿系统接受，导致病人就诊时间延迟。诊断前症状持续的平均和中位时间分别是4年和1.4年[76][77]。对WRA患者应该完善工伤补偿保险，该保险需要涵盖WRA的医疗费用以及以及待业时间的补偿。工伤保险对帮助患者重新寻找安全的工作有相当重要的意义。

    药物及其他治疗

    WRA和non-WRA的治疗前都应根据哮喘相关指南（GINA）对患者进行分级。优先选用吸入支气管扩张剂和吸入糖皮质激素[78]。无效后加用免疫治疗（如果查找到特异的职业暴露物质），抗IgE治疗和支气管热成形治疗。心理障碍的治疗不能忽视。关于抗IL-5和抗IL-13的治疗是未来的研究方向。

    总结

    WRA与non-WRA有很多共同特点，可以看做是哮喘的一种亚型。non-WRA通常儿童起病，但也可在成人任何年龄发病。OA可以在工作期间任何年龄发病。职业性的过敏性物质（与non-WRA环境中的过敏原类似）或者刺激性物质的接触都是OA致病因子。职业相关和非职业相关的暴露都可以使哮喘患者症状加重。职业暴露导致WEA很常见，可发生于25%或更多的哮喘的工作者。

    WRA的病理生理与non-WRA类似，但仍需要更多的调查研究。致敏物质导致的OA可作为很好的研究对象，因为致病因子往往可以辨认，而且有无继续暴露或及时干预的自然病程较non-WRA更好评估。WRA对失业率及社会经济学影响较non-WRA更明显，一级预防的意义也更大。

    我们还需要进行更多的研究检测导致OA的新型化学物质并将OA或WEA的不良后果降到最低，此外，还要找出更好的职业致病因子致敏作用的早期标志物。刺激性物质诱发哮喘还需要进一步研究，尤其是非大量接触，因为这类患者可以作为一种了解家庭或工作中多种接触物的影响的有效模型。

    WRA包括过敏性OA、RADS、迟发型的刺激性物质诱发OA和WEA是一种工作相关的疾病，可能导致严重的职业相关的工作能力丧失。通过严密控制工作环境中的潜在哮喘致病因子，可以预防WRA，同时早期识别、诊断和环境干预可以减少慢性化和重症WRA的发生。诊断复杂且容易误诊，尽可能用客观检查证据结合详细病史以支持诊断。治疗包括药物性治疗（与non-WRA类似）和非药物性治疗包括工作环境干预，重视社会心理和经济学的影响。WRA分类的鉴别有助于选择合适的治疗策略。


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