哮喘患者AIT安全性研究进展

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谢华

沈阳军区总医院呼吸内科与变态反应疾病诊治中心110016

   变应原免疫治疗（AIT：allergen immunotherapy）是一种对患有过敏症状个体逐渐增加某种变应原浸液的摄入量，以改善由于暴露于致敏性变应原而引起症状的治疗。Noon和Freeman最早于1911年开展了“枯草热”或过敏反应性鼻炎的变应原免疫治疗。此后逐渐改进治疗方法，并用于治疗其它变应原引起的各种过敏性疾病。在过去的几十年里，由于该疗法可能激发严重的过敏反应以及吸入糖皮质激素治疗哮喘有了较好的疗效后，一度曾受到冷落。近年来随着对吸入糖皮质激素疗效局限性的认识，AIT的疗效得到重新评价，其在治疗过敏性疾病的地位重新得到WHO的肯定。1997年日内瓦WHO变应原免疫治疗工作组会议，公布了WHO立场文件(Allergen immunotherapy :Therapeuticvaccines for allergic diseases),成为全球变态反应疾病的治疗指南。

    研究表明，包括哮喘病在内的过敏性疾病是由于免疫应答中Th1/Th2的比例失衡和其它一些因素综合引起的。免疫治疗可以通过调节过敏性疾病的细胞免疫应答和体液免疫应答，干扰Ⅰ型变态反应的自然发展进程，同时也可预防发生新变应原的变态反应发生以及防止由过敏性鼻炎发展到哮喘。AIT是迄今为止对过敏性疾病进行病因治疗的最直接方法，主要用于过敏性哮喘、过敏性鼻炎、花粉症、过敏性皮肤病和蜂毒过敏症等Ⅰ型变态反应性疾病的防治。

   近年来随着变应原的纯化及治疗方法的改进，大量基础和临床研究证实了AIT的有效性和安全性，使其重新得到重视。但世界范围内一直应用不足，国际最新指南[1]提出仅有不到10%的哮喘和过敏性鼻炎患者进行了AIT，而AIT是唯一可以改变过敏性疾病病程的方法。

   当前哮喘治疗集中在有效控制症状和长期抗炎，但不能改善失调的免疫状态，不能阻止疾病进程，目前有证据显示，哮喘患者AIT可以减轻诊治，提高生活质量，但缺乏头对头研究说明AIT优于其他治疗[2]，不管怎样，目前哮喘患者需要进行AIT，不论SCIT还是SLIT，已经达成共识，个体化治疗对哮喘患者至关重要[3]。

     安全性一直是困惑医生和患者最大的问题，那么哮喘患者进行AIT安全吗？

    不同国家进行AIT选择方式不同，有报告法国选择SLIT较多，占84.3%，而德国和西班牙主要选择SCIT，分别为73.3%与93.7%。其中鼻炎是处方AIT 的主要适应症，3398 例患者接受 AIT 治疗, 其中 77.9% 为 SCIT，包括 49.6% 的类变应原和 50.2% 的天然变应原。89.4% 的患者接受单一 变应原 AIT。4,363 例患者应用 AIT 安全性良好（57,453 SCIT 剂量 +259,800 SLIT 剂量），共发生 20 次过敏反应（2 个系统器官受累），全身不良反应（SARs）发生后无死亡或后遗症报告。大部分（42.3%）SAR发生在治疗后的 30 min，80.7%的患者发生 SAR 之后会继续接受 AIT 治疗。显示AIT安全性好[4]。2016年刚刚发表的多达344480例患者2890万次的AIT注射安全性研究[5]，发现自2008年以来，共有2例与AIT直接相关死亡报道，另外2例不能证实为AIT直接所致死亡。SCIT的SARs发生率为1.9％，其中3级和4级的SARs分别为0.08％和0.02％， SLIT的SARs的发生率为1.4％，其中3级SARs为0.03％。目前还没有SLIT相关的4级SARs或死亡的报道。进一步分析发现SCIT相关的死亡率可以下降，但需要密切观察患者改变了的危险因素，包括严格选择AIT患者和在花粉季节对高度敏感的患者为了降低风险而调整剂量。

     关于AIT远期安全性，最近有研究对进行AIT患者观察了20年，评估AIT后发生自身免疫性疾病及血清中自身抗体情况。该研究纳入1888例患者。结果显示自身免疫性疾病患病率两组之间统计学无显著性差异。非过敏患者同一期间的4种自体免疫疾病和8种自身抗体比对照组增高，其中是最常见的自身免疫病中是桥本病。表明AIT具有长达20年的远期安全性[6]。

    将来，基于分子诊断的引入，AIT针对性可能会更强。免疫原性肽，重组变应原和佐剂等将继续不断深入研究[7]。AIT的免疫效应越来越多的证据，如参与抗原/变应原的耐受性尤其是新的T细胞亚群，可能提供更安全，更有效的疫苗[8]。AIT的管理也非常重要，管理方案和流程在不断更新[9]。

参考文献

1. Jutel M, Agache I, Bonini S, et al. International consensus on allergy immunotherapy. J Allergy Clin Immunol, 2015,136(3):556-568.

2. JutelM.Allergen-SpecificImmunotherapy in Asthma.Curr Treat Options Allergy, 2014,1:213-219.

3. CanonicaGW, BagnascoD, FerrantinoG, et al.Update onimmunotherapy for the  treatmentof asthma.Curr Opin Pulm Med, 2016 ,22(1):18-24.

4. CalderónMA, RodríguezDel Río P, VidalC, et al. An EAACI"European Survey   on AdverseSystemic Reactions in Allergen Immunotherapy (EASSI)": the   methodology.Clin Transl Allergy,2014,4:22.

5.EpsteinTG, LissGM, MurphyBerendtsK, etal.Risk factors for fatal and nonfatal reactions to subcutaneous immunotherapy: Nati onal surveillance study on allergen immunotherapy  (2008-2013).AnnAllergy Asthma Immunol. 2016 ,116(4):354-359.

6. Bozek A, Kołodziejczyk K, Bednarski. Therelationship between autoimmunity andspecific immunotherapy for allergic diseases. Hum Vaccin Immunother,2015,11(12):2764-2768.

7. PassalacquaG, CanonicaGW.Allergen Immunotherapy:History and Future Developments.ImmunolAllergy Clin North Am, 2016 ,36(1):1-12.

8. JutelM, KosowskaA, SmolinskaS. Allergen Immunotherapyast, Present, and   Future.Allergy Asthma Immunol Res, 2016 ,8(3):191-197.

9. Larenas-LinnemannD. Allergen immunotherapy:an update on protocols of administration.CurrOpin Allergy Clin Immunol, 2015,15(6):556-567.