年龄越大是否对哮喘治疗的反应性越差？

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刘春涛

四川大学华西医院（四川成都 610041）

   众所周知，年龄和性别可以影响哮喘的发病率、发病率及其自然病程，但对于年龄和性别是否影响哮喘治疗的反应性则不甚了了。对年轻哮喘患者，特别是儿童哮喘，正规的治疗通常可以达到完全恢复肺功能、保持正常生活方式的效果。而在中老年患者，症状趋于慢性和持续性，肺功能也很难完全恢复正常。因哮喘而住院甚或死亡也主要发生在那些每年肺功能都持续性下降的中老年患者[1,2]。

   哮喘的病程长短是否会影响到气道的病理改变，引起气道重构，进而引起对治疗的抵抗性？抑或存在其他因素？2015年9月Am J Respir Crit Care Med发表了Dunn等人的一项研究结果。他们从10年间美国哮喘临床研究网登记的多项针对轻~重度哮喘的研究进行分析，发现与青年哮喘相比较，30岁以上的哮喘患者治疗失败率差不多增加了1倍（17.3% 比 10.3%，OR 1.82）[3]。 30岁以上的哮喘患者，年龄每增加1岁，治疗失败率增加2%，每5年增加13%。治疗失败者肺功能更差，使用支气管舒张剂更频繁，血清IgE水平、痰和血嗜酸粒细胞水平也更高。在中老年患者，预测治疗失败的因素包括肺功能差、病程长、哮喘发病早。该研究未发现显著的性别差异，但女性急性加重有增加的趋势。这一研究结果和数十年治疗哮喘的临床经验是一致的。

   至今尚缺乏确凿的理论解释为什么中老年哮喘患者治疗反应更差，急性发作更多。一般人很容易想到的是哮喘漫长的病程引起气道重构的进展和肺功能的减退，但迄今仅有很少研究涉及年龄对气道生理学和治疗反应性的影响。Inoue等比较了青年和老年哮喘患者的气道生理学特征[4]，发现65岁以上的患者肺功能更差，气道壁增厚更明显，气体陷闭和气道阻力增加更明显，血清总IgE和抗原特异性IgE水平更低，但未发现血和痰嗜酸粒细胞计数、FeNO或气道反应性有何差异。另外一项研究比较了气道阻塞程度和病程相似的一组青年（平均36岁）和中老年（平均60岁）哮喘患者治疗反应性的差异[5]，发现FEV1和病程成反比，但和年龄无关。青年患者对激动剂的反应性好于中老年患者，45%的青年患者吸入支气管舒张剂后FEV1改善超过15%，而在中老年只占14%。有趣的是，在4周的ICS治疗后，两组患者最大舒张反应并无差别（分别为16.0% 和12.0%，P = 0.36）。美国国家哮喘调查（U.S. National Asthma）报道，65岁及以上的哮喘患者白天症状控制更差，但奇怪的是夜间症状、需要口服激素的急性发作的次数等和青年患者相比并无差异[6]。该调查显示，青年患者自我报告的急性症状更多，看急诊次数更多，而老年患者住院次数更多，活动受限更明显。

   Ponte 认为，只要坚持正规治疗，老年并非一定和哮喘控制不佳和住院相关[7]。他们对401个未控制的哮喘患者进行了为期1年的研究，发现采用信必可SMART方案，老年并不能预测哮喘控制水平。和年龄较轻的患者相比，入院次数、急诊次数、症状评分等并无统计学差异，老年患者唯一的不同就是肺功能更差。哥本哈根城市心脏研究（Copenhagen City Heart Study）进行了10年的随访，发现在青年、中年、老年段，新发哮喘的几率是相同的（分别为6%、7%和 7%）。该研究同样也发现老年患者肺功能较差，每10年肺功能的衰减在老年人也更明显[8]。

   气道高反应性（AHR）是否也随年龄而变化？在瑞士成人空气污染和非疾病队列研究（ SAPALDIA ）中，3005个18～60岁的成年人作乙酰甲胆碱激发试验，11年后重复做一次[9]，发现HAR的总体发生率仅有轻微的降低（ 14.3到12.5%，11年平均降低幅度7%，但在50岁以上的人群，AHR增加，而年轻人AHR降低。Hardaker 及同事报告在青年和中老年哮喘患者决定AHR的因素不同[10]。在50～80岁的老年患者，预测AHR的因素是气体陷、外周气道通气不均一性。而在18～46岁的中青年患者，预测AHR的因素是传导气道的通气不均一性和气道炎症指标（FeNO）。这一研究提示在老年人气体陷闭和弥散相关肺区域仍然可能对常规的吸入药物有良好的反应。有趣的是，这项研究没有发现AHR与年龄的相关性。

   Dunn等人的研究结果总体上和临床经验是吻合的。但这一研究，以及前述的比较青年和老年哮喘患者临床表现、生理学特征和治疗反应的研究，结论并不完全一致，提示今后可能需要进一步探讨中老年哮喘患者细胞和分子水平的差异性，以及对短效和长效β2受体激动剂（特别是新型的超长效LABA）、口服激素和生物治疗的反应性。

参考文献

1. McCoy L, Redelings M, Sorvillo F,et al. A multiple cause-of-death analysis of asthma mortality in the United States, 1990-2001.J Asthma 2005;42:757–763.
2. Ali Z, Dirks CG, Ulrik CS. Long-term mortality among adults with asthma:a 25-year follow-up of 1,075 outpatients with asthma. Chest 2013;143:1649–1655.
3. Dunn RM, Lehman E, Chinchilli VM, , et al.; NHLBI Asthma Clinical Research Network. Impact of age and sex on response to asthma therapy. Am J Respir Crit Care Med 2015;192:551–558.
4. Inoue H, Niimi A, Takeda T, et al. Pathophysiological characteristics of asthma in the elderly: a comprehensive study. Ann Allergy Asthma.Immunol 2014;113:527–533.
5. Bellia V, Cibella F, Cuttitta G, Scichilone N, et al. Effect of age upon airway obstruction and reversibility in adult patients with asthma. Chest 1998;114:1336–1342.
6. Talreja N, Baptist AP. Effect of age on asthma control: results from the National Asthma Survey. Ann Allergy Asthma Immunol 2011;106:24–29.
7. Ponte EV, Stelmach R, Franco R, Set al. Age is not associated with hospital admission or uncontrolled symptoms of asthma if proper treatment is offered. Int Arch Allergy Immunol 2014;165:61–67.
8. Porsbjerg C, Lange P, Ulrik CS. Lung function impairment increases with age of diagnosis in adult onset asthma. Respir Med 2015;109:821–827.
9. Curjuric I, Zemp E, Dratva J, et al.SAPALDIA team. Determinants of change in airway reactivity over 10 years in the SAPALDIA population study. Eur Respir J 2011;37:492–500.
10. Hardaker KM, Downie SR, Kermode JA,et al. Predictors of airway hyperresponsiveness
differ between old and young patients with asthma. Chest 2011;139:1395–1401.