[原创]咳嗽变异性哮喘的几个问题

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发表于 2008-12-1 20:30 |显示全部楼层

咳嗽变异性哮喘的几个问题刘春涛四川大学华西医院（四川成都 610041）咳嗽是呼吸专科门诊最常见的症状之一，其中大部分又是所谓不明原因的慢性咳嗽（unexplained chronic cough），即常规影像学检查未发现明确病变者。在此类慢性咳嗽当中，咳嗽变异性哮喘（Cough-variant asthma，CVA）是一重要病因，早年Irwin报道，慢性咳嗽的病因包括哮喘和气道高反应（33％）、鼻后滴流（28％）、慢性支气管炎（12％）、症状性胃食道返流（10％）、病毒感染后咳嗽（25％）、其他因素包括ACE抑制剂性咳嗽、精神性咳嗽（10％）以及多因素所致的咳嗽（约占20％）[1]。在我国尚缺乏CVA发病率的大样本流行病学资料，最近上海同济医院进行了一项调查，在呼吸专科门诊287例由于慢性咳嗽就诊的患者当中，无论是老年人还是中青年，VCA均是主要的病因（老年人34.6％，中青年41.5%），其次为UACS（(19.3％和23.5%)、ACE相关性咳嗽（16.3％和1.7%,）、GERD（10.6％和3.7%）[2]。由于呼吸科医生以至普通内科医生逐渐熟悉了解这一疾病，在门诊病人当中CVA的比重越来越大，粗略估计CVA大约占不明原因慢性咳嗽病例1/3左右，占哮喘病例1/3左右。另一方面，尽管许多临床医生知晓CVA，但涉及其诊治仍存在不少的问题。一、什么是CVA？　　CVA是一种非典型哮喘，所谓非典型，就是缺少哮喘所特有的喘息症状。早期关于CVA的定义是：CVA是以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现的一种特殊类型的哮喘，主要表现为咳嗽持续或反复发作超过一个月，多为夜间或清晨发作性咳嗽，痰少，使用支气管舒张剂可缓解咳嗽，往往有个人或家族过敏史。而2006年GINA对CVA的定义是：CVA以慢性咳嗽为主要的甚至是唯一的症状，在儿童尤其常见，多发生于夜间[3]。　　二、CVA为什么和和典型哮喘的临床表现不同?　　CVA既然属于哮喘，因此也具有哮喘的一些基本特征，如存在嗜酸粒细胞性气道炎症和气道高反应性，甚至也存在气道重构；存在一定的遗传倾向和特应质（atopy）；临床表现具有慢性持续性和发作性的特点，常在夜间或清晨出现或加重；存在一系列诱因或激发因子如化学刺激物、冷空气、运动等。但CVA一般不出现喘息症状，胸闷气紧不明显，亦无明显的通气功能障碍。其原因尚未完全阐明，可能的机制包括：（1）炎症的部位不同：有研究表明CVA的气道炎症主要位于中央气道，而普通哮喘气道炎症既累及中央气道也累及周围气道。中央气道咳嗽受体丰富，但气流受限不明显，故主要表现为咳嗽[4]。（2）炎症的程度不同：多项研究表明CVA患者气道炎症反应与典型哮喘类似，但程度较轻，如诱导痰嗜酸粒细胞及其阳离子蛋白水平较低，但也有研究发现二者并无差异[5]。（3）阈值不同：CVA患者可能对咳嗽的敏感性较低，而诱发平滑肌收缩痉挛的阈值较高。如有报道CVA患者对高浓度的支气管收缩剂的反应性降低，或在吸入乙酰甲胆碱浓度增加时气道阻力上升的速度低于典型哮喘患者[6]。　　三、CVA和典型哮喘有什么关系？CVA究竟是哮喘的一个特定的类型还只是哮喘的一个阶段尚无定论。有资料表明CVA可能是哮喘的前驱阶段，大约有30％的CVA最终出现喘息，成为典型的哮喘。如Matsumoto对47例CVA随访4年，发现有13例发展为典型哮喘[7]。.哪些因素会导致CVA发展为典型哮喘尚不完全清楚，一般认为气道炎症越重、气道反应性越高、特应质越明显、咳嗽持续的时间以及未治疗的时间越长，CVA发展为典型哮喘的可能性就越大[8]，其中气道高反应性是最重要的预测因子[9]，但也有研究提出乙酰甲胆碱吸入后的最大收缩反应而非气道高反应是更重要的预测因子[10]。一项研究表明，与CVA相比较，典型哮喘患者总IgE水平很高，对动物皮毛、尘螨和霉菌的反应更强。74例CVA随访2年，有6例出现喘息，与未出现喘息的患者相比，这些患者同样表现出对上述变应原更高的反应性。四、诊断CVA需要注意什么?　　国际上制订了多个CVA诊断标准，大体上相同。如日本的诊断标准为[12]：　　必备条件：（1）阵发性咳嗽持续>8周，不伴有喘息和呼吸困难；（2）双肺未闻及哮鸣音；（3）肺功能检查大多正常，支气管激发试验阳性，如有小气道阻塞，则支气管舒张试验阳性，FEP变异率>20%。（4）其他：β2受体激动剂、茶碱等支气管舒张剂和糖皮质激素治疗有效。　　参考条件：（1）咳嗽多在夜间发作，吸入冷空气或运动可诱发。（2）既往个人或家庭有过敏性疾病史。（3）血嗜酸粒细胞增高，血清IgE增高；（3）抗组胺药物或色苷酸钠治疗有效。（4）普通镇咳药物治疗无效。中华医学会呼吸病分会哮喘学组2005年制订的CVA诊断标准为：（1）慢性咳嗽、阵咳，尤其是夜间刺激性咳嗽明显；（2）给予组胺受体拮抗剂、支气管舒张剂、激素口服或吸入治疗后咳嗽显著缓解；（2）支气管激发试验阳性，或支气管舒张试验阳性或PEF日间变异率≥20％；（4）排除其他原因所致的慢性咳嗽[13]。CVA的诊断和典型哮喘一样，属于排他性诊断，但因其不典型性，需要作支气管激发试验或舒张试验。即使激发试验阳性，也要谨慎诊断，因呼吸道感染后咳嗽、上气道疾病所致咳嗽、吸烟相关咳嗽、慢支炎和COPD等均可能出现一定程度的气道高反应性。因此上述指南均规定应当进行诊断性治疗，只有支气管舒张剂和糖皮质激素治疗有效，才能确诊CVA。临床上遇到慢性咳嗽病人时，某些线索可以提示CVA，如咳嗽主要出现在夜间，吸入刺激性气体、冷空气或接触变应原等可以诱发。此外我们也发现，以咳嗽为唯一表现的CVA并不多见，这类病人常常也存在轻微的胸闷乃至气紧，因症状隐匿，病人就诊时一般不会主动叙述，但详细询问常可发现一些端倪。五、如何评估CVA的严重程度？GINA和我国哮喘诊治指南推荐的哮喘规范化治疗其核心就是根据病情的严重程度/控制水平进行分级治疗，因此评估严重程度具有非常重要的意义。G指南要求不仅要明确哮喘的诊断，还要正确分期、分级。我国指南将哮喘分为慢性持续期、急性发作期和缓解期，严重程度分为轻度间歇性、轻度持续性、中度持续性和重度持续性，按控制水平分为控制、部分控制和未控制。但上述分类方法并不完全适用于CVA。首先，CVA虽然也有哮喘可变性的特点，症状有所起伏，可以自行缓解或治疗以后缓解，但很少出现急性发作。其次，CVA以长期顽固性咳嗽为主要表现，许多病人表现为连续数周到数月的咳嗽乃至夜间咳嗽，若单纯以咳嗽作为评估指标，则无例外都应归入重度哮喘。实际上这些病人的整体病情和肺功能损害远远达不到重度哮喘的标准，因此在评估病情时，咳嗽不能等同于喘息和呼吸困难。机械地套用指南推荐的分级标准，势必导致高估CVA病情，这一点目前在临床上相当普遍。如何正确地评估CVA病情，在指南和文献当中并无相应的规定。从气道炎症、肺功能、生活质量和长期转归等方面综合考虑，CVA属于轻度哮喘，至多为中度哮喘，若出现喘息、气紧等，则已不属于CVA而是转化为典型的哮喘了。六、CVA需要和哪些疾病相鉴别？哮喘诊断本身就需要和其他引起喘息、气紧的疾病相鉴别，CVA的鉴别诊断更为重要。引起慢性咳嗽的其他疾病如UACS、GERC、EB和变应性咳嗽极易和CVA混淆。如UACS可表现为轻度的气道高反应性，冷空气和刺激性气体可诱发；GERC可主要表现为夜间咳嗽；变应性咳嗽常因接触过敏原而诱发；EB的诱导痰当中嗜酸粒细胞增加，等等。在鉴别诊断时，支气管激发试验/舒张试验是基本的检查，必要时还需要作24小时食道pH监测、鼻窦摄片和诱导痰检查。此外，诊断性治疗对鉴别诊断具有非常重要的意义。近年来生物标记物特别是呼出气一氧化氮（FeNO）在哮喘诊断和鉴别诊断当中的价值受到普遍关注。如Sato等发现，在一组慢性咳嗽患者中，典型哮喘和CVA患者FeNO 水平明显高于EB和其他原因所致咳嗽，若以38.8 ppb为阈值，诊断哮喘及CVA的敏感性为79.2%，特异性为 91.3% [14]。 Fujimura等也进行了类似研究，发现哮喘和CVA之间FeNo水平并无显著的差异，但远远高于变应性咳嗽[15]。两个研究均提示对于慢性咳嗽，FeNO是诊断CVA并和其他病因鉴别的有价值的工具。七、CVA和典型哮喘的治疗有什么异同？国内外公认一旦确诊为CVA，应当及早治疗，其目的在于缓解症状，减轻气道炎症，更重要的是防止发展为典型哮喘。哮喘的基本治疗措施是ICS加支气管舒张剂，而ICS/LABA联合治疗是目前针对持续性哮喘最佳的治疗方法。鉴于CVA的气道炎症、肺功能损害和主要症状与典型哮喘不同，其治疗也应当有所差异，但目前国内外指南并未推荐专门针对CVA的治疗方案，亦无可靠的循证医学证据[16]。CVA存在气道炎症和气道高反应性，吸入ICS是必要的。CVA本身并无明显的支气管痉挛和气流受限，按理说并不一定需要支气管舒张剂，但实际上大多数CVA对β2受体激动剂反应良好，如Nobata对17例CVA单独使用β2受体激动剂治疗，两周内咳嗽显著缓解，FEV1显著改善。但研究者也同时发现气道反应性（PC20）并无改善。因此临床上对CVA均常规推荐使用ICS加β2受体激动剂，此为基本的治疗措施。如前所述，在临床上存在高估CVA病情的倾向，也存在过度治疗的倾向，即初始治疗就采用ICS/LABA联合治疗，甚至是大剂量ICS/LABA，从药效经济学和药物安全性的角度，这并非明智的选择。本人认为，大多数CVA属于轻度哮喘，初始治疗应当从GINA推荐的第2级开始，即低～中剂量ICS加按需使用SABA，根据治疗反应逐步升级。白三烯受体拮抗剂既有较强的抗炎活性又有一定的舒张支气管作用，且使用方便、安全性甚高，对于不愿使用ICS的患者，初始治疗也可尝试单独使用此类药物。其他抗哮喘药物如缓释茶碱、抗组胺药物、色苷酸钠/奈多罗米钠、抗胆碱能药物等，可在ICS/SABA的基础上酌情选用。病情严重的CVA还可考虑短期口服一个疗程的糖皮质激素，待病情缓解后改为吸入激素。CVA的疗程亦无统一的规定，一般认为应短于典型哮喘的疗程，如Tinkelman采用布地奈德吸入6周取得良好的效果[18]。为了抑制气道炎症、降低气道高反应性、预防气道重构、防止转化为典型哮喘，理论上CVA需要长期维持吸入糖皮质激素，一项随访4年的小样本临床观察也提示早期吸入ICS可降低CVA发展为典型哮喘的风险[19]。另一项研究也发现，在20例CVA患者当中，8例未长期吸入ICS，有3例发展为典型哮喘，而坚持吸入ICS的其余12例CVA无一例发展为典型哮喘[20]。上述研究的样本量偏少，ICS的预防效果还需要在更多人群进行更长期的追踪研究。参考文献 1 Irwin2 .Wei W, Yu L, Lü HComparison of Cause Distribution between Elderly and Non-Elderly Patients with Chronic Cough. Respiration. 2008 Jul 3. [Epub ahead of print]3 GINA4 Mcfadden5 Yoo Y, Koh YY, Kang H,et al.Sputum eosinophil counts and eosinophil cationic protein levels in cough-variant asthma and in classic asthma, and their relationships to airway hypersensitivity or maximal airway response to methacholine. Allergy. 2004;59(10):1055-62.6 Abouzgheib W, Pratter MR, Bartter T.Cough and asthma.. Curr Opin Pulm Med. 2007;13 (1):44-8.，7 Matsumoto H, Niimi A, Takemura M，et al.Prognosis of cough variant asthma: a retrospective analysis. J Asthma. 2006 ;43(2):131-58 Nakajima T, Nishimura Y, Nishiuma TCharacteristics of patients with chronic cough who developed classic asthma during the course of cough variant asthma: a longitudinal study. Respiration. 2005;72(6):606-11.9 Fujimura M, Nishizawa Y, Nishitsuji MPredictors for typical asthma onset from cough variant asthma. J Asthma. 2005 ;42(2):107-11.10 Koh YY, Park Y, Kim CK,et al.The importance of maximal airway response to methacholine in the prediction of wheezing development in patients with cough-variant asthma. Allergy. 2002 ;57(12):1165-70.11 Takemura M, Niimi A, Matsumoto HAtopic features of cough variant asthma and classic asthma with wheezing. Clin Exp Allergy. 2007 ;37 (12):1833-9. 12 日本标准13 中华医学会14 Sato S, Saito J, Sato Y,et al. Ishii TClinical usefulness of fractional exhaled nitric oxide for diagnosing prolonged cough. Respir Med. 2008;102(10):1452-915 Fujimura M, Ohkura N, Abo M,et al.Exhaled nitric oxide levels in patients with atopic cough and cough variant asthma. Respirology. 2008 ;13(3):359-6416 Antoniu SA, Mihaescu T, Donner CF.Pharmacotherapy of cough-variant asthma. Expert Opin Pharmacother. 2007;8(17):3021-8.17 Nobata K, Fujimura M, Tsuji H,et al.Longitudinal changes of pulmonary function and bronchial responsiveness in cough-variant asthma treated with bronchodilators alone. Allergy Asthma Proc. 2006;27(6):479-85.18 Tinkelman19 Matsumoto H, Niimi A, Takemura M，et al.Prognosis of cough variant asthma: a retrospective analysis. J Asthma. 2006 ;43(2):131-520 Fujimura M, Hara J, Myou S,et al.Change in bronchial responsiveness and cough reflex sensitivity in patients with cough variant asthma: effect of inhaled corticosteroids. Cough. 2005;1:5.

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