抗IL-4IL-4Rα单克隆抗体在重度2型炎症哮喘中的最新进展：基于GINA 2026的循证更新

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谢华
北部战区总医院 110016

    近年来，随着对2型炎症机制的深入认识，靶向IL-4/IL-13信号通路的生物制剂取得了突破性进展。IL-4促进B细胞IgE类别转换，IL-13则与气道平滑肌收缩、杯状细胞增生、气道高反应性及气道重塑密切相关，两者在2型炎症哮喘的发病机制中发挥核心作用。然而，早期仅阻断IL-4的单抗（如pascolizumab）在Ⅱ期临床试验中疗效不足而终止开发，提示IL-13可通过共享受体通路代偿，单独阻断IL-4难以充分抑制2型炎症。

    针对这一机制局限，度普利尤单抗（dupilumab）作为靶向IL-4Rα的全人源单克隆抗体，可同时阻断IL-4与IL-13信号转导，实现“双阻断”效应。通过抑制下游JAK-STAT信号通路，度普利尤单抗可显著降低FeNO、痰嗜酸性粒细胞与血清总IgE水平，同时减少黏液栓与气道重塑相关改变。

    1. GINA 2026指南的关键更新

    GINA 2026于2026年5月正式发布，更新重点涵盖急性哮喘管理流程重组、治疗路径分层细化、重症哮喘生物制剂选择更加精细化等多个关键领域。在生物制剂领域，GINA 2026进一步优化了基于炎症表型与生物标志物的药物匹配策略：抗IL-4Rα单抗（度普利尤单抗）与抗TSLP单抗并列作为适用于广泛T2炎症表型的选项，而抗IgE单抗更适用于儿童起病型哮喘及过敏驱动型哮喘患者，抗IL-5/IL-5Rα单抗则更适用于血嗜酸性粒细胞升高、有急性发作史、成人起病型哮喘或合并鼻息肉的患者。

    在生物标志物维度，GINA 2026指出血EOS升高和FeNO升高均为度普利尤单抗良好反应的强预测因子，且FeNO作为IL-4/IL-13驱动的气道无创炎症生物标志物，其动态变化可更精准地追踪度普利尤单抗的治疗反应并预测临床缓解结局。GINA 2026还在附录A中系统整合了FeNO、血嗜酸性粒细胞、血清总IgE在哮喘诊断、评估和管理中的综合应用框架，为临床精准决策提供了标准化工具。

    在儿童哮喘领域，GINA 2026补充了6–11岁儿童重度哮喘生物制剂选择的循证依据，其中度普利尤单抗在该年龄段的获批证据得到进一步确认。

    2 作用靶点与机制要点

    IL-4与IL-13在2型炎症中发挥协同核心作用：IL-4主要促进B细胞IgE类别转换及Th2细胞分化，IL-13则直接参与气道平滑肌收缩、杯状细胞增生、黏液高分泌及气道重塑，两者共享IL-4Rα信号通路。度普利尤单抗结合IL-4Rα后，同时阻断IL-4与IL-13信号转导，实现对2型炎症的“双阻断”效应。这一双重机制抑制下游JAK-STAT信号通路，显著降低FeNO、痰嗜酸性粒细胞与血清总IgE水平，并减少黏液栓与气道重塑相关改变。相对而言，仅阻断IL-4的单抗（如pascolizumab）因IL-13可通过共享受体通路代偿而在Ⅱ期临床试验中疗效不足终止开发，进一步凸显了双靶点阻断的策略优势。

    3 临床疗效与结局证据

    3.1 急性发作与肺功能/症状控制

    根据《支气管哮喘防治指南（2024年版）》，抗IL-4Rα单抗治疗后急性发作率降低约47.7%–59%，在外周血嗜酸性粒细胞计数（BEC）≥300/μL的亚组中急性发作率降低可达71%，并可显著改善FEV₁、哮喘控制问卷评分及哮喘生活质量问卷评分，同时减少口服糖皮质激素（OCS）用量。GINA 2026汇总分析显示，抗IL-4Rα可使重度未控制哮喘患者重度急性发作减少56%，生活质量与症状控制改善多为统计学显著，但幅度常未达临床重要差异。在OCS依赖的重度哮喘患者中，GINA 2026指出度普利尤单抗相对安慰剂可使中位OCS剂量减少约50%，且疗效可维持至2年随访。

    3.2 抗IL-5/5R反应不足后的切换策略

    在多生物制剂并存的临床格局中，切换策略已成为重度哮喘管理的关键决策节点。GINA 2026对这一问题的循证依据进行了强化整合。真实世界回顾性研究显示，在抗IL-5/5R反应不足的重度嗜酸粒细胞性哮喘中，切换至度普利尤单抗后1年年度急性发作率下降近90%，OCS中位剂量由10 mg降至0 mg，70%停用泼尼松龙，43%达到临床缓解；达到缓解的患者在抗IL-5/5R治疗前FeNO水平显著更高（85 ppb vs 75 ppb）。来自德国哮喘网络登记处的真实世界数据也显示，抗IL-5R转换至抗IL-4R是最常见的跨类别切换模式之一（2011–2023年共55例）。

    3.3 FeNO的动态监测价值

    FeNO作为IL-4/IL-13驱动气道炎症的无创生物标志物，在度普利尤单抗治疗监测中具有独特价值。2026年发表于Respiratory Medicine的综述系统阐释了FeNO在重度哮喘生物治疗监测中的临床意义：与其他类生物制剂相比，抗IL-4Rα和抗TSLP治疗可观察到FeNO的快速且显著下降，而抗IL-5/IL-5Rα对FeNO的影响则呈现变异较大且幅度有限的特征。基线FeNO值与早期FeNO下降轨迹已被证实与哮喘缓解结局呈正相关。FeNO应结合血嗜酸性粒细胞、血清总IgE、痰细胞学及临床特征综合解读，而非孤立使用单一截断值。

    4 适用人群与疗效预测因子

    指南/共识推荐人群：根据《支气管哮喘防治指南（2024年版）》与《重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）》，抗IL-4Rα单抗推荐用于控制不佳的重度哮喘，且2型炎症生物标志物高于特定水平（如BEC≥150/μL且≤1500/μL，或FeNO≥25 ppb），或需要OCS维持治疗者；BEC≤1500/μL时，BEC或FeNO越高、或≥2项2型标志物升高者获益更多。GINA 2026明确指出，血EOS升高和FeNO升高均为度普利尤单抗获得良好反应的强预测因子。需特别注意的是，GINA 2026建议慎用于基线或既往BEC>1500/μL者（因Ⅲ期试验排除了该人群，证据有限）。

    在儿童人群方面，GINA 2026补充了6–11岁儿童重度哮喘的循证证据，度普利尤单抗已在全球超过50个国家（含2026年日本获批）获批用于该年龄段的重度哮喘适应症。度普利尤单抗同时覆盖特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等2型炎症共病，在存在多病症的个体中具有“单药多靶”的治疗优势。

    5 疗效评估时机与临床决策框架

    依据GINA 2026建议，生物制剂初始疗效评估期为用药后4–6个月。如患者在评估期内确认以下至少两项临床获益——生物标志物下降（BEC和/或FeNO）、急性发作减少、OCS减量、肺功能改善——则可继续用药；如疗效尚不明确，可适当延长评估至6–12个月再行判断。

    6 剂量方案与共病获益

    根据《重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）》，2型哮喘患者剂量方案为：首剂400 mg，继以200 mg每2周1次皮下注射；OCS依赖者（无论是否2型）或合并其他2型炎症性疾病（如特应性皮炎、嗜酸性食管炎、CRSwNP）者，采用首剂600 mg，继以300 mg每2周1次皮下注射。上述合并症的存在可作为度普利尤单抗选择的“偏好因子”，特别是对于存在特应性皮炎或嗜酸性食管炎的个体，度普利尤单抗可实现气道与皮肤/食管炎症的同步控制。

    7 安全性与不良反应监测

    常见不良反应中注射部位反应最为常见。一过性血嗜酸性粒细胞增多发生率约4%–13%，通常无症状且可自行恢复。需特别关注的是，在OCS减量/停用过程中可能“暴露”EGPA，GINA 2026与《中国过敏性哮喘诊治指南（第二版，2025年）》均提示需结合临床特征（如新发或加重的周围神经病变、过敏性紫癜样皮疹、鼻窦异常等）保持警惕。长期安全性方面，GINA 2026指出在成人中已有>5年安全性与有效性随访数据，儿童随访数据已累积至2年。

    8 未来方向与临床前沿

    在生物标志物驱动的精准决策方面，FeNO的动态监测有望成为区分抗IL-4Rα与其他生物制剂治疗反应的关键参数。将FeNO、血EOS、IgE和临床表现共同整合至多维度分层框架中，有助于实现真正个体化的生物制剂选择与疗效动态评估。

    在儿童与青少年人群中，随着GINA 2026对6–11岁儿童生物制剂选择的证据补充、以及度普利尤单抗在全球超过50个国家获批该年龄段适应症，儿科群体的证据空白正在逐步填补，但长期安全性与最佳转换时机仍需进一步研究。

    在吸入型IL-4Rα生物制剂方面，一款靶向IL-4Rα的可吸入纳米抗体LQ036已在人源化小鼠模型中展示出可有效抑制IL-4/IL-13信号通路并降低IgE、CCL17及黏液细胞增生，且肺/支气管组织浓度更高，为“局部给药、系统性效率”的下一代给药方式提供了可行性证据。

参考文献

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[8] 重磅！GINA 2026更新：急性发作管理升级，抗炎缓解治疗再前移. 医脉通, 2026.

[9] GINA科学委员会委员张旻教授深度解读：ICS贯穿全程，加强精准治疗，重视急性发作丨GINA 2026更新. 腾讯新闻, 2026.

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