抗IL-5/IL-5Rα单克隆抗体在重度嗜酸粒细胞性哮喘中的最新进展：从GINA 2025到GINA...

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谢华
北部战区总医院 110016

    近年来，随着对嗜酸粒细胞性气道炎症机制认识的深化，靶向IL-5信号通路的生物制剂取得了显著进展。目前，已获批用于重度嗜酸粒细胞性哮喘的抗IL-5/IL-5Rα药物主要包括三类：抗IL-5配体单抗（美泊利珠单抗、瑞利珠单抗）、抗IL-5受体α单抗（本瑞利珠单抗），以及2025–2026年最新获批的超长效抗IL-5单抗Depemokimab。

    GINA 2026版指南进一步优化了重症哮喘生物制剂选择的流程图决策框架，强化了基于炎症表型（T2 high）与生物标志物（血嗜酸粒细胞计数、FeNO、过敏状态）的药物匹配策略。基于这些指南更新和最新文献证据，本文旨在系统阐释抗IL-5/IL-5Rα单抗的核心进展，以期为临床精准决策提供参考。

    一、作用靶点与机制差异

    1. 1  IL-5通路在哮喘中的关键性

    IL-5是Th2型免疫反应的核心驱动细胞因子之一，在嗜酸粒细胞的谱系分化、骨髓释放、气道募集、激活及抗凋亡存活等关键环节均发挥不可或缺的调控作用。靶向IL-5信号通路已成为控制嗜酸粒细胞性气道炎症最为有效的治疗策略之一。

    1.2  三类药物的作用机制差异

    抗IL-5配体单抗（美泊利珠单抗、瑞利珠单抗）：以高亲和力特异性结合循环游离IL-5细胞因子，阻断其与嗜酸粒细胞表面IL-5受体α（IL-5Rα）的结合。通过这一机制抑制IL-5介导的嗜酸粒细胞分化、激活与存活信号通路，从而削弱嗜酸粒细胞驱动的炎症级联反应。该策略不影响其他细胞因子的正常功能，理论上保留了广泛的免疫平衡。

    抗IL-5Rα单抗（本瑞利珠单抗）：直接靶向嗜酸粒细胞表面IL-5Rα亚基，除阻断IL-5信号外，还可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）诱导嗜酸粒细胞直接凋亡，实现更快、更完全的外周血与组织中嗜酸粒细胞清除。文献报道显示，本瑞利珠单抗可在治疗4周内将血嗜酸粒细胞计数降至中位值为0/μL的水平。

    超长效抗IL-5单抗（Depemokimab） ：特异性结合IL-5并阻断其与IL-5Rα受体的结合。Depemokimab通过三大技术迭代实现超长效特性：IgG1骨架Fc区域的YTE氨基酸修饰显著增强与新生儿Fc受体（FcRn）的亲和力，将抗体半衰期延长至约20周（近5倍于传统单抗）；Fab区域额外的4个氨基酸突变将IL-5亲和力提升约29倍，清除率较美泊利珠单抗降低约2倍。这些技术革新共同支撑了每26周（半年一针）的超长给药间隔。

    1.3 机制研究的最新进展

    2026年发表于Allergy的ALTEOS研究首次揭示了抗IL-5与抗IL-5Rα两类药物对嗜酸粒细胞亚群的选择性差异。该研究以CD62L为标记物，将嗜酸粒细胞区分为炎症性亚群（iEOs，CD62L低表达）与生理性亚群（hEOs，CD62L高表达）。研究发现：美泊利珠单抗可选择性清除驱动哮喘炎症的iEOs亚群，同时保留参与免疫调节、维持气道稳态的hEOs亚群；而本瑞利珠单抗则通过ADCC机制将iEOs与hEOs两类亚群完全清除，随访期内无残留。这一发现为生物制剂的精准选择提供了新的理论基础——美泊利珠单抗代表“精准抗炎”策略，更符合精准治疗理念；本瑞利珠单抗则代表“强力清除”策略，在快速控制严重嗜酸粒细胞性炎症方面具有优势。

    二、临床疗效与结局证据

    2.1 急性发作控制（核心获益）

    RCT荟萃分析显示，在重度嗜酸粒细胞性哮喘患者中，抗IL-5/IL-5Rα单抗可使年化重度急性发作率降低约47%–54%（GINA 2025）。Cochrane系统评价（17项RCT，约7600例）进一步确认，美泊利珠单抗、瑞利珠单抗、本瑞利珠单抗均可将临床显著急性发作发生率降低约一半（RR为0.45–0.59）。

    2025年发表的真实世界系统评价与Meta分析（纳入92项研究，9546例患者）进一步验证了上述发现：与治疗前基线相比，抗IL-5/5Rα生物制剂治疗12个月可使重度急性发作风险降低62%（RR 0.38，95%CI 0.29–0.50），住院风险降低54%（RR 0.46，95%CI 0.35–0.61）。

    2.2 口服糖皮质激素减量

    在使用口服糖皮质激素（OCS）的患者中，抗IL-5/IL-5Rα单抗可使OCS中位剂量降低约50%（GINA 2025）。真实世界Meta分析进一步量化了这一效应：治疗12个月后，OCS使用比例降低51%（RR 0.49，95%CI 0.42–0.56），日剂量平均减少6.01 mg（95%CI –7.55至–4.48）。

    2.3 症状、肺功能与生活质量

    GINA 2025指出，抗IL-5/5Rα药物对肺功能与症状控制的改善多为统计学显著，但幅度常未达到临床重要差异。生活质量方面，美泊利珠单抗可达到临床重要改善。真实世界Meta分析显示，治疗后哮喘控制问卷（ACQ）评分下降1.11分，哮喘控制测试（ACT）评分增加6.41分，哮喘生活质量问卷（AQLQ）评分增加1.08分，1秒用力呼气容积（FEV₁）平均增加0.21 L。

    2.4 Depemokimab的关键III期证据

    Depemokimab的疗效和安全证据主要来自SWIFT-1（n=395）与SWIFT-2（n=397）两项III期复制试验。两项试验均纳入经中高剂量吸入性糖皮质激素仍控制不佳的、血嗜酸粒细胞≥300/µL（过去12个月内）或≥150/µL（筛查时）的重度嗜酸粒细胞性哮喘患者，予Depemokimab 100mg皮下注射（第0周与第26周各一次）或安慰剂对照，主要终点为52周年化哮喘急性发作率。

    SWIFT-1显示，Depemokimab组年化急性发作率为0.46（95%CI 0.36–0.58），安慰剂组为1.11（95%CI 0.86–1.43）；SWIFT-2显示，Depemokimab组为0.56（95%CI 0.44–0.70），安慰剂组为1.08（95%CI 0.83–1.41），急性发作率降幅分别约为58%和48%，均达统计学显著（p<0.001）。预先设定的两项试验合并分析显示，Depemokimab可降低72%的需住院/急诊的临床显著急性发作年化率（rate ratio 0.28，p=0.002）。

    但需注意，SWIFT试验中肺功能（FEV₁）、生活质量（SGRQ评分）等次要终点在部分试验中未显示显著组间差异。在两项试验中，患者SGRQ评分较基线的变化均无统计学显著差异，后续次要终点未做统计推断。这一结果提示，Depemokimab的主要临床价值定位于通过超长效给药方案改善依从性并降低急性发作，而非在控制症状或改善肺功能方面超越现有标准药物。

    2.5 中国人群证据

    中国重度哮喘综述指出，中国RCT中美泊利珠单抗治疗52周可降低临床显著急性发作并延迟首次发作时间，部分患者达到“四成分临床缓解”。但中国首项真实世界研究中临床缓解的比例较低，提示真实世界病例构成与基线控制水平显著影响结局解读，需进一步积累本土真实世界数据。

    Depemokimab已于2026年3月在中国获批用于≥12岁重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA），并于2026年4月获批用于慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP），系中国首个获批的超长效生物制剂。中国患者的SWIFT-1亚组分析显示（n=58），疗效与安全性与总体人群一致。但Depemokimab在中国人群中的长期有效性与安全性仍需真实世界数据进一步验证。

    三 适用人群与疗效预测因子

    3.1 启动生物制剂的基本门槛

    根据GINA推荐，启动抗IL-5/IL-5Rα生物制剂的适用人群应满足以下核心条件：① 已接受高剂量吸入性糖皮质激素联合LABA（和/或LAMA、低剂量OCS等）最大优化治疗后仍存在控制不佳或反复急性发作；② 存在嗜酸粒细胞性炎症表型证据（BEC高于当地阈值，通常≥150/μL或≥300/μL）；③ 既往1年有≥2次重度急性发作史或因OCS依赖剂量居高不下而需要生物制剂治疗。

    3.2 更可能获益的预测因子

    GINA 2025指出以下因素提示对抗IL-5/5Rα治疗更可能获益：基线BEC更高、既往重度急性发作频率更高、成人起病、合并鼻息肉、基线使用OCS，以及部分研究提示肺功能更差者改善空间更大。2025年发表的应答预测因子Meta分析（21项研究）提示，BEC≥300 cells/μL、FeNO>40 ppb与更佳的治疗应答相关。临床决策应综合生物标志物、合并症与个体化因素做出综合判断。

    3.3 疗效评估周期

    GINA建议初始疗效评估期为用药后4–6个月，如患者在评估期内确认生物标志物（BEC/FeNO）下降、急性发作减少、OCS减量或肺功能逐步改善中的至少两项临床获益，可继续用药；如疗效不明确，可适当延长评估至6–12个月再行判断。

    四、 抗IL-5与抗IL-5Rα的临床要点比较

    4.1 临床结局差异

    尽管两种药物在机制与嗜酸粒细胞清除强度上存在显著差异，来自Jackson等团队的综述（Allergy, 2024）明确指出：这些机制差异是否转化并体现为临床结局的实际差异，至今仍缺乏直接的头对头研究证据。除嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）领域外，尚无在哮喘适应症中直接比较美泊利珠单抗与本瑞利珠单抗的随机对照试验。

    两项药物在重度嗜酸粒细胞性哮喘中均显示出较高的临床有效性和可比的安全性，但在临床决策中仍需关注各自的独特属性。本瑞利珠单抗在嗜酸粒细胞绝对清除方面更为彻底，部分情况下可提供更快速的炎症控制；美泊利珠单抗则在外周血嗜酸粒细胞长期控制方面表现稳定，同时保留一定水平的hEOs亚群，可能更有利于维持长期免疫稳态。

    4.2 真实世界应用

    XALOC-1真实世界项目显示，本瑞利珠单抗在既往使用过抗IL-5/奥马珠单抗的重度嗜酸粒细胞性哮喘患者中，仍可获得临床结局改善，提示对“抗IL-5或抗IgE反应不足”的亚群仍具有潜在价值。2025年发表的真实世界Meta分析也表明，抗IL-5/5Rα单抗在真实世界中的有效性与RCT结果一致，且患者受益范围更广、随访周期更长。

    4.3 转换治疗新证据

    目前正在进行中的NIMBLE III期临床试验（NCT04719832）旨在评估由美泊利珠单抗或本瑞利珠单抗转换至Depemokimab治疗的非劣效性。初步药物警戒建议显示，对美泊利珠单抗反应良好的患者可以考虑转换为Depemokimab，但对本瑞利珠单抗反应良好的患者，目前证据尚不支持转换，仍需更多研究。新型用药方案的长期疗效与安全性仍需在临床应用中进一步积累数据。

    五 给药方案与可及性要点

    美泊利珠单抗：≥12岁，100mg皮下注射每4周1次；6–11岁，40mg皮下注射每4周1次。

    本瑞利珠单抗：≥12岁，30mg皮下注射，前3剂每4周1次，之后每8周1次。

    瑞利珠单抗：≥18岁，3mg/kg静脉输注每4周1次。

    Depemokimab：≥12岁（FDA）或≥12岁（中国NMPA），100mg皮下注射每26周（每半年一针）一次，可在腹部、大腿或上臂注射。给药装置为预充式注射笔或预充式注射器，患者或照护人员接受培训后可自行注射。Depemokimab全球已获批国家包括美国（FDA 2025年12月）、中国（NMPA 2026年3–4月）、欧洲（CHMP 2025年12月推荐批准）和日本等。

    六 安全性与不良反应监测

    总体而言，抗IL-5/IL-5Rα通路药物的安全性良好。GINA 2025指出，成人中注射部位反应较常见，过敏反应罕见。长期（>5年）的安全性与有效性已获初步验证。在中国特殊风险方面，美泊利珠单抗有带状疱疹个案报道；本瑞利珠单抗可发生超敏反应（含全身性过敏反应、血管性水肿、荨麻疹）。

    长期安全性关注点：本瑞利珠单抗可显著耗竭外周血嗜酸粒细胞，虽5年随访未见蠕虫寄生虫感染报告，但长期免疫学安全性与感染风险仍需持续关注。Depemokimab的长期安全性评价（AGILE开放标签扩展研究）正在进行中，目前已公布的合并分析显示其耐受性与安慰剂相当，不良反应发生率与严重程度相似。

    参考文献

[1] Management and Research Progress of Severe Asthma in China. Clin Exp Allergy, 2026.

[2] Targeting the IL-5 pathway in eosinophilic asthma: A comparison of anti-IL-5 versus anti-IL-5 receptor agents.Allergy, 2024.

[3] Depemokimab, the first ultra-long-acting anti-IL-5 monoclonal antibody for severe eosinophilic asthma.Med, 2024.

[4] 重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）. 中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会等, 2024.

[5] Antibodies to watch in 2024. mAbs, 2024.

[6] Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2025 update). GINA, 2025.

[7] Anti-IL-5 therapies for asthma. *Cochrane Database Syst Rev, 2022.

[8] 2型炎症性疾病靶向治疗药物临床合理应用专家共识. 中国药学会医院药学专业委员会, 2026.

[9] WHO and International Consensus Classification of eosinophilic disorders: 2024 update. WHO, 2024.

[10] Managing Patients with Hypereosinophilic Syndrome: A Statement from SIAAIC, 2024.

[11] Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2026 update). GINA, 2026.

[12] 张旻教授深度解读：GINA 2026更新要点. 《呼吸界》, 2026.

[13] Depemokimab and the twice-yearly regimen: pharmacological implications and therapeutic positioning. Front Immunol, 2026.

[14] Depemokimab demonstrates sustained efficacy over 2 years in severe asthma with type 2 inflammation. GSK press release, ATS 2026.

[15] ALTEOS Study: Selective depletion of inflammatory eosinophils by mepolizumab while preserving homeostatic eosinophils. Allergy, 2026.

[16] Effectiveness of anti-IL-5/5Rα biologics in severe asthma in real-world studies: a systematic review and meta-analysis. ERJ Open Res, 2025.

[17] Head-To-Head Comparison of Biologic Efficacy in Asthma: What Have We Learned? Allergy, 2025.

[18] FDA approves depemokimab for severe eosinophilic asthma. AJMC, 2025.

[19] Exdensur (depemokimab) approved in China for the treatment of severe asthma. GSK press release, 2026.