非典型病原体与哮喘

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  非典型病原体与哮喘 刘春涛 四川大学华西医院（四川成都610041）   非典型肺炎的临床表现尤其是胸部影像学改变与典型肺炎有所不同，一般伴有比较明显的肺外症状，引起这类肺炎的病原体又称非典型病原体，包括肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌、立克次体、鹦鹉热衣原体、土拉热弗朗西丝菌等，在我国以前三类较为常见。病毒常常也归入非典型病原体的范畴，常见者如鼻病毒、呼吸道合胞病毒、偏肺病毒、冠状病毒和腺病毒。临床上这类非典型病原体所致感染占肺炎的1/3以上，急性气管支气管炎中病毒感染更为常见，在儿童又高于成人。 哮喘是一种非感染性疾病，其慢性气道炎症成因复杂，但一般认为与呼吸道细菌感染关系不大。至于和非典型病原体的关系，研究的结果并不一致。 一、病毒感染和哮喘的关系  病毒感染可以表现出各种呼吸系统症状，取决于病毒的数量、定植的部位和宿主的易感性，其与哮喘的关系得到较多证据的支持。多项研究发现，童年的呼吸道病毒感染，特别是RSV细支气管炎，和成人之后发生哮喘或肺功能异常（如支气管高反应性）有关[1]。病毒感染在哮喘中的作用主要表现为两种形式：（1）在婴幼儿，病毒感染可以引起各种喘息性疾病，并与成年后哮喘发病有关。婴儿期最常见为呼吸道合胞病毒（RSV），大约50％的喘息性疾病和80％的毛细支气管炎由RSV引起。一项研究随访婴儿到7岁，发现RSV细支气管炎是喘息、哮喘和特应质的最重要的危险因素[2]。另一种引起婴幼儿毛细支气管炎和哮吼的常见病毒是偏肺病毒，而引起感冒的常见病毒如鼻病毒主要引起较大儿童和成人哮喘发作。婴儿期严重的病毒性呼吸道感染和儿童期哮喘的发生有肯定的关系。这一点和免疫功能的失衡（Th1/Th2失衡）有关。有研究提示，婴儿期RSV感染可抑制Th1免疫反应，增强Th2免疫反应，促进特应质和过敏性疾病的发生，当再次接触变应原和病毒时发生喘息和哮喘的几率增加。由于抗病毒免疫力降低，发生严重的呼吸道病毒感染的风险也增加[3]。.但也有资料表明幼年的呼吸道感染既可能增高也可能降低哮喘的风险。如在德国进行的一项大规模流行病学调查发现，在1岁之前频繁发生上呼吸道感染对特应质和哮喘的发病有保护作用，即使是对那些有过敏性疾病家族史的孩子。美国的一项研究也发现，那些兄弟姐妹多、经常患呼吸道感染的婴儿，不太容易罹患哮喘[4]。目前尚不清楚究竟是RSV增加了对哮喘的易感性，还是特异质的个体更容易罹患严重的RSV细支气管炎。可能的解释是：那些罹患严重的呼吸道病毒感染的个体，可能代表着Th1型免疫反应的缺陷，因此在成年后容易发生哮喘。而那些频繁感染的个体，其免疫系统可能经常受到环境因素的刺激，能够正常地发育成熟，成年后哮喘的风险反而降低。（2）在任何年龄段，病毒感染均是诱发哮喘急性发作的主要原因之一。与哮喘关系密切的呼吸道病毒列于表1。. 表1 病毒与呼吸道疾病的关系 病毒种类 血清型 感冒 哮喘急性发作 肺炎 支气管炎 细支气管炎 鼻病毒 1-100 +++ +++   + + 冠状病毒 228E和OC43 ++ ++ _ - - 流感病毒 A,B,C + + ++ +   副流感病毒 1,2,3,4 + +   ++（喉气管支气管炎） + 呼吸道合胞病毒 A,B + + + + +++ 腺病毒 1-43 + + ++ + +   二、肺炎支原体、衣原体和哮喘的关系  一些研究提示，引起持续性和潜在性气道感染的非典型病原体如肺炎支原体（MP）、肺炎衣原体（CP）等，在哮喘的发生发展或急性加重中可能发挥作用。2003年Lieberman在10个因哮喘急性发作住院的病人当中采用荧光免疫和ELISA方法测定4种常见的非典型病原体。血清学试验表明，18％的患者有支原体肺炎感染的证据，而对照组仅有3％。这些病人当中有10个至少还合并另外一种病原体感染，其中7个为病毒病人。衣原体阳性反应为8％，军团菌为5％，但和对照组没有差异。结果提示支原体感染以及合并病毒感染和哮喘急性发作有关[5]。一项研究采用血清学方法发现慢性持续性哮喘患者衣原体血清反应阳性较高，但采用6周的罗红霉素治疗并没有效果[6，7]。这些结果的差异似乎和年龄、有无对照组、病原学和血清学方法有关。2006年完成的TELICAST试验也通过血清学、聚合酶链反应（PCR）和DNA扩增技术以及培养等方法，证实了在入选的哮喘急性加重期患者中，高达61%的患者有MP和/或CP感染的证据，尽管微生物感染状态与哮喘治疗反应之间似乎并不完全相关[8] 。 肺炎支原体和衣原体感染可直接损伤气道上皮细胞，破坏黏膜屏障，利于外源性抗原与刺激性配体结合，表现为机体总IgE（包括特异性IgE）水平升高及T淋巴细胞亚群比例失衡；还可作为特异性抗原通过速发或迟发型变态反应，诱导抗体及细胞因子等参与哮喘致病机制，从而诱发气道高反应性，使气道感染性炎症与气道变态反应性炎症相互作用，加重哮喘症状[9]。 对肺炎支原体、衣原体感染在哮喘发病以及急性发作中的角色，大多数研究还属于比较表浅的现象描述，如比较哮喘患者和非哮喘患者血清学阳性反应的差异，而对这些病原体作用于哮喘个体的确切机制，具体的细胞学和分子学联系尚不清楚。T-bet是是和哮喘发病关系非常密切的一种转录因子，可促使T细胞向Th1优势分化，在哮喘发病机制中具有“开关效应”。一项研究采用基因敲除技术制造T-bet(-/-))小鼠模型，这种模型在多种病理学改变方面具有哮喘的典型特征。研究发现这些小鼠的气道有利于支原体的定植，而支原体又可加重哮喘相关的急性和慢性症状。这一点和两个因素有关：（1）T-bet(-/-)小鼠不能释放IFN-γ，不能形成对支原体感染的免疫反应；（2）肺炎支原体触发Th2细胞因子 (如 IL-4 、 IL-5)和抗体（如IgG1、IgE和IgA)释放，引起嗜酸粒细胞浸润、气道重构和气道高反应性[10]。近期我国研究者发现，合并肺炎支原体感染的哮喘患者，其外周血嗜碱细胞比例和血清IgA、IgM和IgA的水平较高，BAL当中嗜酸粒细胞比例为0 ～10%，也高于未感染支原体的患者，在年龄较大的患者当中嗜酸粒细胞增高更为明显[11]。 三、其他非典型病原体和哮喘的关系  关于分枝杆菌感染和过敏性疾病的关系，最近在日本完成的一项研究能够说明一些问题。这项研究纳入了867个儿童，在6岁和12岁接种BCG之前常规作结核菌素皮试。 该研究观察到，在12岁时，对结核菌素的迟发性变态反应和血清总的IgE和抗原特异性IgE水平成反比。研究者认为，以前的结核菌感染和环境中的分枝杆菌刺激有助于降低过敏性疾病的发生。但这一结果也可能只是提示过敏症/哮喘患者的结核菌素反应削弱。关于BCG接种和过敏性疾病/哮喘发病之间的关系，研究结果很不一致。 对另外两种常见的非典型病原体嗜肺军团菌和立克次体和哮喘的关系则研究很少。 四、对哮喘防治的影响  病毒感染是婴幼儿发生喘息性疾病的主要原因之一，也是各个年龄段诱发哮喘急性发作的这一因素，这一点已有肯定的结论。因此，GINA和各个国家的哮喘指南均推荐中度和重度哮喘患者应每年接种一次流感疫苗。灭活流感疫苗副作用很少，可安全地用于成人哮喘和3岁以上的儿童，包括重症哮喘患者。其他疫苗如麻疹、百日咳疫苗是否能够预防哮喘急性发作尚不清楚。 鉴于肺炎支原体和衣原体感染和哮喘急性发作有一定联系，采用针对这些非典型病原菌的抗生素如大环内酯类抗生素似乎是合乎逻辑的。近期公布的TELICAST试验（The Telithromycin，Chlamydophila，and Asthma Trial）中关于新一代大环内酯类抗生素泰利霉素对预防哮喘急性发作的疗效，颇令人振奋。该试验发现，对已确诊的哮喘急性发作期患者，在指南推荐的常规治疗基础上加用为期10 d的泰利霉素口服（800 mg/d），可使哮喘症状评分明显下降，肺功能指标改善，但其机制尚不十分清楚[8]。大环内酯类抗生素不仅能够清除定植于气道的非典型病原体，还具有一定的抗炎和免疫调节作用，包括：（1）细胞保护作用；（2）抑制多种炎症细胞的代谢和炎性介质的产生；（3）减少呼吸道分泌物的产生；（4）提高糖皮质激素的生物利用度，增强其抗炎效应，具有节省皮质激素（corticosteroid sparing）效应；（5）是一种胃动素拟似剂，可以结合胃动素受体而产生促动效应，可治疗哮喘相关的胃食道反流。尽管如此，大环内酯类用于哮喘的治疗仍受到广泛的质疑，如疗效是否肯定，是否增加不良反应，是否会导致细菌耐药和菌群失调等问题[12]。 参考文献 1         Pullan CR, Hey EN. Wheezing, asthma, and pulmonary dysfunction 10 years after infection with respiratory syncytial virus in infancy. BMJ (Clin Res Ed) 982;284:1665-9. 2         Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, et al. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1501-1507.. 3         Gern JE. Viral and bacterial infections in the development and progression of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105:S497-502 4         Ball TM, Castro-Rodriguez JA, Griffith KA, Holberg CJ, Martinez FD, Wright AL. Siblings, day-care attendance, and the risk of asthma and wheezing during childhood. N Engl J Med 2000;343:538-43. 5         Lieberman D，Lieberman D，Printz S，et al.Atypical pathogen infection in adults with acute exacerbation of bronchial asthma.Am J Respir Crit Care Med，2003，167：406-410.。 6         Gencay M, Rudiger JJ, Tamm M, Soler M, Perruchoud AP, Roth M. Increased frequency of Chlamydia pneumoniae antibodies in patientswith asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1097–1100. 7         Johnston SL. Is Chlamydia pneumoniae important in asthma? The firstcontrolled trial of therapy leaves the question unanswered. Am JRespir Crit Care Med 2001;164:513–514 8         Johnston SL，Blasi F，Black PN，et al.The effect of telithromycin in acute exacerbations of asthma.N Engl J Med，2006，354：1589-1600. 9         Blasi F.Atypical pathogens and respiratory tract infections.Eur Respir J，2004，24：171-181. 10     Bakshi CS, Malik M, Carrico PM,et al.T-bet deficiency facilitates airway colonization by Mycoplasma pulmonis in a murine model of asthma. J Immunol. 2006 1;177:1786-1795. 11     Tang LF, Shi YC, Xu YC,et al.The change of asthma-associated immunological parameters in children with Mycoplasma pneumoniae infection. J Asthma. 2009;46:265-274. 12     Caramori G，Papi A.Telithromycin in acute exacerbations of asthma.N Engl J Med，2006，355：96-98.

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学习了，谢谢！[em44]

asd01001

病毒也算非典型病原体吗，请问非典型三字何解啊？

asd01001

不会是引起非典型肺炎的病原体就是非典型病原体吧？