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标题: TSLP靶向生物制剂：研发进展与临床应用（2026 GINA更新版） [打印本页]

作者: hh88456 时间: 2026-7-8 14:52
标题: TSLP靶向生物制剂：研发进展与临床应用（2026 GINA更新版）

谢华
沈阳军区总医院 110016

胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin, TSLP）是气道上皮细胞受过敏原、病毒、细菌及污染物等环境刺激后释放的关键警报素，位于炎症级联反应顶端。GINA 2026已于2026年5月5日正式发布，其核心更新涵盖重症哮喘生物制剂选择的进一步细化、三联治疗循证依据的完善、急性发作管理的系统优化以及抗炎缓解治疗的持续前移等关键领域。在此框架下，TSLP靶向治疗在重度哮喘中的定位更加清晰。

一、TSLP的生物学意义与治疗价值

TSLP可经由TSLP受体/IL-7受体α链复合物，广泛激活嗜酸性粒细胞、2型固有淋巴细胞、树突状细胞及T细胞等靶细胞，驱动下游2型和非2型炎症级联反应。相较于下游2型炎症因子的靶向策略，阻断TSLP被视为覆盖更广表型的上游干预手段。以tezepelumab（特泽利尤单抗）为代表的抗TSLP单克隆抗体，已在重度哮喘中被证实可显著降低哮喘年急性发作率，并改善肺功能与临床症状1-3。

二、GINA 2026框架下的临床定位与最新证据

（一）指南定位与推荐更新

GINA 2026继续将抗TSLP单抗纳入Step 5重度哮喘附加维持治疗。新版指南细化了重症哮喘决策树，明确抗TSLP单抗的独特定位：tezepelumab既适用于T2-high表型，对T2-low表型患者亦有效，是目前唯一获批对非2型炎症性哮喘也可以使用的药物。GINA指出，在四条主要的生物制剂通道（抗IgE、抗IL-5/IL-5R、抗IL-4R、抗TSLP）中，抗TSLP是唯一不以表型或生物标志物预先筛选作为限制条件的生物制剂，尽管其在T2-low患者中的获益幅度相对小于T2-high人群4。

根据《支气管哮喘防治指南（2024年版）》与《重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）》，在临床试验中TSLP单抗与安慰剂比较，减少66%~78%的哮喘年化急性发作率，改善肺功能，降低血EOS、FeNO等生物标志物水平；高水平血EOS和FeNO患者具有更好的临床治疗反应，但是低血EOS患者也可以临床获益1,2。

GINA 2026进一步指出，两项关键随机对照试验显示，抗TSLP治疗使重度哮喘严重急性发作风险降低56%~74%，疗效与过敏状态无关。在治疗决策方面，GINA 2026提出，对于存在2型炎症特质的患者，生物制剂在减少哮喘急性发作方面可能较三联治疗具有更大程度的获益，因此在决定上移治疗阶梯时应先评估生物制剂的适用性，而非机械性地先行加用LAMA4。

（二）中国获批与临床可及性

2026年3月27日，中国NMPA正式批准特泽利尤单抗双适应症：用于成人和12岁及以上青少年重度哮喘的附加维持治疗，以及与鼻用糖皮质激素联合使用治疗经系统性糖皮质激素和/或手术治疗无法充分控制疾病的CRSwNP成人患者。目前特泽利尤单抗是首个且唯一靶向上游TSLP的生物制剂，源头阻断多通路炎症，这一获批标志着“上游炎症阻断”策略正式进入国内临床实践。

（三）最新真实世界证据

2025-2026年，多项真实世界研究进一步验证了tezepelumab的临床价值：多中心真实世界研究显示，tezepelumab 210 mg每4周皮下注射治疗在T2与non-T2患者中均产生一致获益，治疗1年时有36%的重度哮喘患者可实现临床缓解（无急性发作、OCS停药、症状良好控制、肺功能改善），T2-high人群缓解率更高5。另一项12个月多中心真实世界队列研究表明，tezepelumab在跨表型人群中产生了持续的多领域改善，过敏表型且生物制剂初治的患者急性发作降幅尤为显著6。TEZNERIFE研究则在高度共病、既往生物制剂经治的重度哮喘人群中证实了52周真实世界有效性与安全性7。

（四）口服糖皮质激素减停新证

WAYFINDER 3b期研究证实，在OCS依赖性重度未控制哮喘患者中，tezepelumab治疗第28周时，88.9%的患者将维持OCS剂量降至≤5 mg/d且未丧失哮喘控制；第52周时，完全停用OCS且未丧失哮喘控制的患者比例达到50.3%；且OCS减量与停药获益在预设的不同基线血嗜酸性粒细胞水平、FeNO水平及过敏状态亚组中均保持一致8。这一结果呼应了GINA 2026将OCS管理提升至更高优先级的导向——新版指南强调，即便是需要OCS治疗的急性发作仅有一次，其也应被视为“红旗”信号，应尽可能优化吸入治疗并评估生物制剂适应证，以减少OCS暴露4。

三、皮下注射抗TSLP单抗的用药要点与安全性

推荐用法为tezepelumab 210 mg每4周皮下注射一次，成人及 ≥12 岁青少年经专业培训后可自我给药，建议初始治疗至少4个月以评估疗效1,3。GINA 2026新增了对生物制剂治疗反应评估的细化推荐：治疗反应良好者应至少维持治疗12个月，反应不明确者可延长观察至6~12个月后再做决策。安全性方面，总体不良反应发生率与安慰剂相似，注射部位反应最为常见，全身性过敏反应（如过敏性休克）罕见1-3。

四、吸入型抗TSLP制剂的最新进展

吸入给药可将药物直接递送至肺部，减少全身暴露，但传统单克隆抗体的稳定性与雾化递送面临挑战。当前研究集中于吸入型纳米抗体与抗体片段。

LQ043H（吸入型二价纳米抗体）：2025年发表的随机、双盲Ⅰ期研究显示，LQ043H对TSLP具有高亲和力与高度特异性，能有效抑制TSLP/TSLP受体相互作用；在小鼠过敏性气道炎症模型中显著抑制炎症；非人灵长类雾化给药后鼻腔、气管及肺组织中浓度较高，13周安全性评估未见明显肺部毒性；总之，Ⅰ期临床研究证实其药代动力学呈剂量比例特征，安全性与耐受性均良好9。

AZD8630/AMG104（吸入型抗TSLP抗体片段）：2026年发表的Ⅰ期研究在健康成人与中重度哮喘患者中评估了AZD8630/AMG104，显示其具备可接受的安全性、低免疫原性和剂量依赖性药代动力学特征。在中重度哮喘且FeNO≥30 ppb的人群中， AZD8630/AMG104 8mg治疗28天后，FeNO较安慰剂显著下降23%，且伴随游离TSLP水平下降，证实了药物的药理活性与靶点结合10。

ecleralimab（CSJ117，吸入型抗体片段）：综述指出，ecleralimab可显著减弱变应原诱导的晚期哮喘反应及痰嗜酸性粒细胞增多，且安全性良好11。

五、新一代抗TSLP分子与联合靶向策略

2026年被视为TSLP靶向疗法快速演进的关键年份，GINA 2026在生物制剂章节进一步细化了不同药物对应的疗效特征，并纳入了长效抗IL-5制剂depemokimab（每26周一次注射）和奥马珠单抗生物类似药omalizumab-igec。且新一代抗TSLP药物在长效化、双靶点和双特异性等方向上呈多样化设计：

HBM9378（9378/WIN 378）：HBM9378（9378/WIN 378）是一种靶向TSLP的长效全人源单克隆抗体，半衰期显著延长，有望降低给药频率。目前，已有研究数据显示，该药物可表现出较长的半衰期，且抗药抗体（ADA）发生率为5%，耐受性良好12。

Verekitug：Verekitug是一种人源化抗TSLP受体单克隆抗体，其结合亲和力与效力均较高，因此可能实现降低给药频率，最长可达每六个月一次。目前有两项Verekitug相关II期临床试验正在积极进行，分别针对重症哮喘患者以及伴有CRSwNP的患者13。

CRNB909：CRNB909是一种双表位纳米抗体，可同时阻断TSLPR（位点I）与IL-7Rα（位点II），对TSLP的亲和力较tezepelumab高约40倍11。

lunsekimig（SAR443765）：lunsekimig（SAR443765）是一种可同时靶向TSLP与IL-13的双特异性纳米抗体。研究显示其，在轻中度哮喘患者中，单次皮下给药后第29天，FeNO水平较基线显著降低40.9 ppb，且表现出良好的耐受性11。

BsAb：BsAb为抗TSLP/IL-4Rα双特异性抗体，在临床前模型中，该药物可抑制T细胞增殖和CCL17释放；在使用人源化转基因小鼠的TSLP/卵清蛋白诱导的哮喘模型中，该药物减轻了所有主要的过敏和炎症特征11,14。

solrikitug：solrikitug是一种单特异性单克隆抗体，可选择性地抑制TSLP与IL-7Rα结合，其体外效力更高，推测可能是由于其对下游信号传导具有表位特异性效应所致11。

TSLP-Trap：TSLP-Trap是一种强效的TSLP拮抗剂，它由TSLPR和IL-7Rα的胞外域组成，可作为TSLP“陷阱”，破坏TSLP与TSLPR复合物的形成，从而阻断下游的促炎反应，且其在抑制TSLP诱导的STAT5信号传导方面的效力更强15。

小分子TSLP抑制剂：小分子候选物BP79在低微摩尔浓度下即能抑制TSLP触发的细胞因子释放，提示未来可能发展出局部或全身性的小分子抗TSLP策略16。

七、总结与展望

TSLP作为上皮警报素，其阻断策略在重度哮喘中已确立跨表型的稳健获益。GINA 2026通过细化生物制剂选择逻辑、强化OCS减量目标、明确“先评估生物制剂适应证再考虑三联治疗”的决策路径，进一步巩固了抗TSLP单抗在哮喘Step 5中的独特地位——尤其在T2-low表型中，是目前极少数可选的生物制剂之一。在适应症方面，抗TSLP治疗已由重度哮喘及CRSwNP向其他上皮驱动的炎症性疾病拓展，基于基线TSLP水平的个性化疗效预测标志物探索也正深入展开17,18。展望未来，靶向TSLP这一上游警报素的治疗策略，将推动哮喘治疗向着实现更高的 “临床缓解”这一目标持续优化与发展。

参考文献

1. 重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）. 中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会等, 2024.
2. 支气管哮喘防治指南（2024年版）. 中华医学会呼吸病学分会, 2025.
3. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2025 update). GINA, 2025.
4. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2026 update). GINA, 2026.
5. Clinical and Biological Remission With Tezepelumab: The Real-World Response in Severe Uncontrolled Asthma. Allergy.2025.
6. Multidomain clinical and biological remission with tezepelumab in severe asthma: a 12-month multicentre real-world study. Respiratory research.2026.
7. Targeting the Epithelial Alarmin Pathway with Tezepelumab in Highly Comorbid, Biologic-Experienced Severe Asthma: 52-Week Real-World Outcomes. Journal of clinical medicine.2026.
8.Oral corticosteroid reduction and discontinuation in adults with corticosteroid-dependent, severe, uncontrolled asthma treated with tezepelumab (WAYFINDER): a multicentre, single-arm, phase 3b trial. The Lancet. Respiratory medicine.2026.
9.Preclinical and phase I randomized study of a potent inhalable nanobody targeting TSLP for the treatment of airway inflammation. J Allergy Clin Immunol*, 2025.
10. AZD8630/AMG104, an inhaled anti-TSLP antibody fragment, for moderate-to-severe asthma: a phase 1 randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol*, 2026.
11.Current and Emerging Biologic Therapies for Severe Asthma. Drugs, 2026.
12. Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of HBM9378 (SKB378/WIN378), a Fully Human IgG1 Monoclonal Antibody Against TSLP After Single Ascending Doses in Chinese Healthy Subjects. Drug design, development and therapy.2026.
13. Biologic drugs in the treatment of chronic inflammatory pulmonary diseases: recent developments and future perspectives. Front Immunol, 2023.
14. A Bispecific Antibody Blocking Both TSLP and IL-4Rα for the Treatment of Allergic Inflammatory Diseases.Cells.2025.
15. TSLP as druggable target - a silver-lining for atopic diseases? Pharmacol Ther, 2021.
16. Disrupting TSLP-TSLP receptor interactions via putative small molecule inhibitors yields a novel and efficient treatment option for atopic diseases. EMBO Mol Med, 2024.
17. An anti-TSLP monoclonal antibody for uncontrolled CRSwNP: the DUBHE randomized clinical trial.Nat Commun, 2025.
18 TSLP: contrasting roles in cancer. Front Immunol, 2025.

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