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标题: IL-17A在哮喘发病机制中的作用 [打印本页]

作者: admin    时间: 2009-5-25 14:33
标题: IL-17A在哮喘发病机制中的作用
  IL-17A在哮喘发病机制中的作用 于化鹏    南方医科大学珠江医院呼吸科 IL-17A是属于一种独特类型的具有多种功能的细胞因子,可以通过诱导释放的促炎症因子和促中性粒细胞动员的细胞因子协调局部组织的炎症,在炎症和自身免疫性疾病,特别是在哮喘过敏性气道炎症、气道高反应性(AHR)及气道重构中发挥的重要性引起了越来越广泛的关注。   1.IL-17A与哮喘气道炎症的关系 中性粒细胞可以使急性哮喘恶化及哮喘急性发作的症状加重,慢性重症哮喘患者(相当于重度持续的哮喘患者)的气道中也存在大量的中性粒细胞;夜间哮喘发作与中性粒细胞有关,少数死于哮喘突发事件的患者中,其痰液中主要为中性粒细胞而不是嗜酸性粒细胞。这说明中性粒细胞在哮喘气道炎症中起了很重要的作用。使用抗CD4抗体和抗IL-2受体的抗体均能够抑制变应原诱导的中性粒细胞在气道内募集,说明中性粒细胞在气道内的募集受某种T淋巴细胞所控制。研究还发现,活化的T淋巴细胞可以产生IL-17A,认为CD4+T淋巴细胞诱导中性粒细胞在气道内的募集可能是通过IL-17A起作用的。经酒精处理的小鼠模型在细菌刺激时,气道内中性粒细胞数目较对照组明显减少,且与支气管肺泡灌洗液(BALF)中IL-17A水平呈正相关。而如果在气道内注入外源性的IL-17A,则中性粒细胞对炎症的反应可恢复正常水平,说明IL-17A与中性粒细胞在气道内的募集密切相关。 在哮喘大鼠肺组织中,Th17细胞分泌的IL-17A与BALF中的嗜酸性粒细胞及中性粒增多有显著正相关性,因此,IL-17A可能与哮喘中嗜酸性粒细胞及中性粒细胞增多有关,但这是一种因果关系还是一种平行的非因果关系,目前尚难以确定,还需要更多的实验证实。国外有文献报道,通过对哮喘病人痰液中IL-17mRNA及IL-8 mRNA的检测,发现哮喘组较健康对照组显著增加,并与痰液中中性粒细胞相关,在中重度持续哮喘病人经吸入糖皮质激素治疗后,IL-17 mRNA仍处于高水平。最近国内也有不少学者报道,在气道炎症性疾病中,包括哮喘及COPD,IL-17A都扮演了重要的角色。 2.IL-17A与AHR的关系 众所周知,AHR是哮喘发生发展的一个重要因素。Nakae S.等学者在IL-17基因缺陷的小鼠内发现抗原特异性的T细胞致敏作用受损,AHR的反应能力下降,IL-4、IL-5及抗原特异性的IgE产生减少,导致过敏性的细胞反应和体液反应均受到抑制。同样在IL-17R基因敲除的小鼠中也得到证实,IL-17R基因敲除的小鼠其肺泡及气道内募集中性粒细胞及嗜酸性粒细胞的能力下降,肺组织嗜酸性粒细胞过氧化物酶激活,以及卵清白蛋白(OVA)特异性的IgE产生减少,与野生型小鼠相比,IL-17R基因敲除的小鼠气道不能对各种免疫、物理和化学刺激因子呈现高反应性。最近的研究证实:在臭氧诱导产生的小鼠AHR模型中,同样需要IL-17A的存在,野生型小鼠给予抗IL-17A的单克隆抗体后不能出现AHR的反应。 3.IL-17A与气道重构的关系 跟健康对照相比,哮喘患者痰液及BALF中IL-17A的含量显著增加。为了进一步探讨IL-17A在哮喘患者体内的作用机制,作者观察了IL-17A对哮喘病人及非哮喘病人支气管活检组织中成纤维细胞的影响,发现IL-17A确实能增强成纤维细胞产生促纤维化因子IL-6和IL-11,还可以增加其他成纤维细胞源性的炎症介质的产生,如α-催化因子,IL-8及生长相关的癌基因-α(GRO-α)。这些细胞因子具有促进T细胞增生、使幼稚CD4+ T细胞演化为产生IL-4的细胞,增加胶原蛋白在气道内沉积,抑制细胞外基质分解,促进纤维化等作用,从而引起哮喘气道的重构。除了激活成纤维细胞外,IL-17A还激活上皮细胞、巨噬细胞释放GM-CSF、TNF-α、PGE-2、IL-1、IL-6、IL-8,这些细胞因子除了能够增加胶原蛋白聚集、抑制细胞外基质的分解外,还可以刺激纤维结缔组织形成及气道平滑肌的增生,因此,IL-17A可能也通过这些途径参与了哮喘的炎症反应和气道重塑。但也不能排除IL-17A对中性粒细胞及气道病变具有直接作用,有关这方面的研究,亟待深入进行。 哮喘是一个复杂的免疫性疾病,众多的细胞因子和炎症介质参与其发病过程。迄今为止我们所知的1L-17A的功能提示,这些分子能引发深刻的生物学应答,并可能在哮喘免疫微调中起重要作用。最近国外研究表明,普伐他汀能够减轻过敏性的气道炎症,其中一个机制就是跟普伐他汀抑制IL-17A的产生有关。提示可以通过抑制或者调节这些蛋白质的功能,从炎症反应的上游进行阻断,达到控制哮喘的发作,可能对哮喘起治疗性的应用。




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